《Nature》细胞的应激反应比科学家认为的更细微、更分散
摘要：身体细胞对压力的反应是暂停正常功能，集中精力保存能量、修复受损成分和增强防御。
身体细胞对压力——毒素、突变、饥饿或其他攻击——的反应是暂停正常功能，集中精力保存能量、修复受损成分和增强防御。
如果压力是可控的，细胞恢复正常活动；否则，它们会自我毁灭。
图1 哺乳动物综合应激反应的可塑性几十年来，科学家们一直认为，这种反应是一个线性的事件链：细胞中的传感器“发出警报”，修改一个关键蛋白质，然后改变第二个蛋白质，减慢或关闭细胞的正常功能。
但在今天发表在《自然》杂志上的一项新研究中，凯斯西储大学的研究人员发现，细胞的反应更加微妙和分区化，而不是像以前认为的那样固定或僵化。
这项开创性的研究表明，这种对压力的适应性反应——研究人员称之为“分裂-整合应激反应（split-integrated stress response）”或简称为s-ISR——可能被用来杀死癌细胞，更有效地治疗神经退行性疾病。
凯斯西储医学院（Case Western Reserve School of Medicine）遗传学和基因组科学系教授、该研究的首席研究员Maria Hatzoglou首次发现，细胞对压力的反应可以根据压力的性质、强度和持续时间进行微调。这种灵活性为研究生物细胞（从酵母到人类）如何适应环境提供了新的见解。
凯斯西储医学院遗传与基因组科学系教授Maria Hatzoglou说：“这项研究代表了一种思考细胞压力的新方法。ISR并不像我们过去认为的那样是一个放之四海而皆准的系统。相反，它可以根据细胞所经历的压力的类型、强度和长度进行改变和调整。”
这项研究使用了白质消失症的小鼠模型，这种疾病会导致儿童大脑白质的进行性退化，导致运动困难、癫痫发作和认知能力下降等神经系统问题。
图2 eIF2B活性降低诱导s-ISR
Hatzoglou的研究表明，携带导致疾病的基因的细胞在通常负责关闭压力下细胞运作的关键蛋白质中发生了突变。不知何故，脑细胞适应了，大部分功能正常，但异常脆弱，即使在轻微的压力下也会自我毁灭。
由凯斯西储大学、麦吉尔大学和卡罗林斯卡学院的同事组成的研究小组确定了细胞的反应方式，解释了为什么病人在发烧或轻微头部创伤等相对较小的压力后，认知和运动能力会显著下降。
研究人员说，其他晚发性神经退行性疾病，如多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症（ALS），可能也有类似的机制。患病的脑细胞适应在正常条件下保持功能，但适度的压力会加速衰退。
Hatzoglou说，了解这种对压力的适应可能会为癌症化疗带来新的目标，因为癌细胞对化疗等压力源的反应有两种方式：要么自我毁灭，要么发生突变以保持其功能，从而对治疗产生抗药性。
她说，有了这些知识，她计划研究耐化疗乳腺癌细胞，以更好地了解这些细胞如何适应压力，并找到治疗疾病的新靶点。
这项研究由美国国立卫生研究院、凯斯综合癌症中心、特里·福克斯基金会肿瘤代谢小组、加拿大卫生研究院、瑞典研究委员会、瑞典癌症协会和国家多发性硬化症协会资助。
参考资料
[1] Plasticity of the mammalian integrated stress response
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