Nature：找到高亲和力中和型抗体！COVID-19治疗回到抗体时代！

来源：作者：人气：-发表时间：2020-06-29 14:26:00【大中小】

全球科学家们正在加紧努力，试图利用抗体作为COVID-19的治疗手段。一项研究揭示了可以从导致SARS的冠状病毒感染患者产生的抗体中获得的启示。

COVID-19大流行是一个世纪以来最大的公共卫生危机，制定医疗干预措施抗击SARS-CoV-2冠状病毒是当务之急。Pinto等人在《自然》（Nature）杂志上撰文，提供了在抗体免疫疗法的发展过程中迈出关键的第一步所需的证据。

免疫系统对SARS-CoV-2暴露和感染所提供的保护水平是一个激烈争论的话题。免疫系统对这种感染的主要反应是产生识别病毒的抗体。特别值得注意的是，抗体会与病毒表面的一种称为刺突蛋白的蛋白质结合。冠状病毒得名于它们独特的冠状病毒剪影，这是由这些蛋白质引起的。

识别并与病毒"刺突"结合的抗体可以阻断其与人类细胞上ACE2受体蛋白结合的能力。刺突蛋白和ACE2的相互作用是冠状病毒进入人类细胞过程的一部分。因此，能够阻碍刺突蛋白功能的抗体会阻止感染；这种抗体称为中和抗体。

识别并与病毒"刺突"结合的抗体可以阻断其与人类细胞上ACE2受体蛋白结合
图片来源：Nature

关于SARS-CoV-2的免疫应答，还有很多需要了解。然而，越来越清楚的是，从COVID-19康复患者血清中提取的抗体，可以通过输注给其他患者进行治疗。这种"康复血清"方法非常有吸引力，特别是作为一种即时治疗选择。这是因为更传统的疗法，如药物或疫苗，在一段时间内不太可能得到。使用恢复期血清的一种更高科技的方法是，操纵从COVID-19或其他冠状病毒感染患者血液中提取的产生抗体的B细胞。每个B细胞产生一种独特的抗体，一个感兴趣的B细胞的克隆群可以用来产生一种相同的特定所需抗体，称为单克隆抗体。

为了加快治疗开发的进程，Pinto和同事"回到了过去"，转向从感染了SARS-CoV冠状病毒的人身上收集的B细胞样本。这种与SARS-CoV-2类似的病毒在2003年引发了一种被称为严重急性呼吸综合征(SARS)的疾病的爆发。这种方法的希望是，这两种病毒之间的相似性可能意味着一些能够识别SARS-CoV的抗体也能够识别和中和SARS-CoV-2。

刺突蛋白的"头部"，或受体结合区域(称为S1)，是抗体最容易结合的蛋白质区域。然而，这一区域存在于不同的动态状态中，关于它是否被碳水化合物分子的外壳"掩蔽"而不被免疫系统所注意到的争论已经开始。因此，识别以该区域为靶点的功能性抗体并不是一个简单的过程。Pinto等人结合在2004年和2013年从"非典"中恢复过来的患者的血细胞，并寻找能够识别SARS-CoV-2的抗体。作者提到的25种不同单克隆抗体中，4种抗体可以识别SARS-CoV和SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合域。其中一种抗体，命名为S309，在体外测试时显示出与该结构域的高亲和力，因此被选择进行进一步研究。

Pinto和同事使用低温电子显微镜观察了S309抗体和SARS-CoV-2刺突蛋白之间的相互作用。这表明，S309结合在在刺突蛋白受体结合区域的一个可接近的位置，该位置有一个碳水化合物分子。这个区域不是直接与ACE2结合的关键区域。S309识别的位点进化保守，与一系列蝙蝠冠状病毒与SARS样冠状病毒有相似之处。这就增加了这种抗体在对付相关病毒方面具有广泛适用性的可能性。因此，这种抗体不仅在研究未来几年控制COVID-19大流行的方法时具有重要意义，而且如果相关动物病毒能迅速导致人类感染，它还可能被考虑用于预防未来的疫情爆发。

最终，COVID-19的有效治疗似乎不太可能依赖单一抗体。相反，就像SARS的情况一样，在抗体混合物中结合不同单克隆抗体的协同方法可能更有效。要使这些方法向前发展，需要从体外研究中获得有效抗体中和的证据，同时需要用体内的数据来评估一种抗体能在多大程度上促进免疫反应的其他方面--例如，通过招募其他免疫细胞来应对感染。在这些努力中有许多有希望的途径可以探索。

Pinto和他的同事们在研究已经存在的抗体方面取得了领先，现在他们应该有更多的B细胞可以挖掘。其他许多团队也在寻找能够靶向SARS-CoV-2的抗体方面有了有用的发现。下一步将是在动物模型中测试单个抗体和抗体混合物，以确定它们是否提供保护作用，然后评估它们在人体临床试验中的安全性和有效性。加速的路径可能会将抗体发现和人类概念验证试验之间的时间间隔缩短至5或6个月。

免疫疗法治疗传染病的最新突出例子与抗击埃博拉病毒有关。与疫苗和传统的小分子药物试验一起，埃博拉单克隆抗体疗法的开发取得了迅速进展。一种名为ZMapp的混合抗体正在继续研发中，该抗体针对埃博拉病毒关键蛋白质GP的两个关键区域。在对付埃博拉病毒方面取得的这一进展为针对SARS-CoV-2的类似免疫疗法带来了希望。Pinto和他的同事们的工作标志着他们朝着期待已久且急需的成功迈出了重要的一步。

参考资料

Robbiani， D.F.， Gaebler， C.， Muecksch， F. et al. Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals. Nature (2020). https：//doi.org/10.1038/s41586-020-2456-9