Nature重大进展！发现癌细胞上新的“别吃我”信号，新的免疫疗法即将来临

来源：作者：人气：-发表时间：2019-08-05 09:07:00【大中小】

斯坦福大学医学院的研究人员发现了一种新的信号，癌症似乎可以利用这种信号逃避免疫系统的检测和破坏。

科学家们已经证明，在植入人类癌症的老鼠体内阻断这种信号可以让免疫细胞攻击癌症。阻止其他"不要吃我"的信号已经成为其他可能的抗癌疗法的基础。

通常，被称为巨噬细胞的免疫细胞会检测到癌细胞，然后吞噬它们。近年来，研究人员发现，细胞表面的蛋白质可以告诉巨噬细胞不要进食并摧毁它们。这可以帮助正常细胞阻止免疫系统攻击它们，但是癌细胞利用这些"不要吃我"的信号来躲避免疫系统。

研究人员此前已经证明，癌症细胞利用PD-L1、CD47保护自己免受免疫细胞的侵袭。阻断CD47的抗体正在临床试验中。以PD-L1或PDL1受体为靶点的癌症治疗正在临床得到应用。

斯坦福大学的研究人员现在报告说，他们发现一种名为CD24的蛋白质也可以作为"不要吃我"的信号，并被癌细胞用来保护自己。相关研究成果于7月31日发表在《Nature》杂志上。Amira Barkal博士是是第一作者。斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所主任、路德维希癌症干细胞研究中心主任、病理学和发育生物学教授Irving Weissman博士是该研究资深作者。

"关于并非所有患者对CD47抗体都有反应的发现有助于我们在斯坦福大学的研究，以测试无反应细胞和患者是否可能有替代的'别吃我'信号，"Weissman说。

寻找其他信号

科学家们从寻找癌症组织中产生的蛋白质开始，发现癌症组织中产生的蛋白质比癌症组织中产生的蛋白质更多。"你知道，如果癌细胞在巨噬细胞的存在下生长，它们一定会发出某种信号，阻止这些细胞攻击癌细胞，"Barkal说。"你想要找到这些信号，这样你就可以破坏它们，释放出免疫系统的全部潜能来对抗癌症。"

研究表明，与正常细胞和周围组织相比，许多癌症产生丰富的CD24。在进一步的研究中，科学家们发现，浸润肿瘤的巨噬细胞可以通过一种名为siglecl -10的受体感知CD24信号。他们还表明，如果将患者的癌细胞与巨噬细胞混合在一个培养皿中，然后阻断CD24和siglecl -10之间的相互作用，巨噬细胞就会像在自助餐上一样狼吞虎咽地吞噬癌细胞。Barkal说："当我们用CD24阻断剂治疗癌症后对巨噬细胞进行成像，我们可以看到其中一些巨噬细胞中充满了癌细胞。"

最后，他们将人类乳腺癌细胞植入老鼠体内。当CD24信号被阻断时，小鼠免疫系统中的巨噬细胞就会攻击癌细胞。

特别令人感兴趣的发现是，卵巢癌和三阴乳腺癌(这两种癌症都很难治疗)受CD24信号传导阻断的影响很大。"这可能是那些非常危险的癌症的一个弱点，"Barkal说。

对CD47的补充？

另一个有趣的发现是CD24信号常常以CD47信号的互补方式运作。有些癌症，比如血癌，似乎对cd47信号传导阻滞非常敏感，但对cd24信号传导阻滞却不敏感，而在其他癌症，比如卵巢癌，情况正好相反。这增加了一种希望，即大多数癌症会通过阻断这些信号中的一个而容易受到攻击，当不止一个"不要吃我"信号被阻断时，癌症可能更容易受到攻击。

Barkal说："可能有许多主要和次要的'别吃我'信号，CD24似乎是其中一个主要信号。"

研究人员现在希望阻断CD24信号传导的疗法将追随抗CD47疗法的脚步，首先在临床前试验中进行安全性测试，然后在人体进行安全性和有效性的临床试验。

对Weissman来说，第二个"别吃我"信号的发现验证了一种结合基础研究和临床研究的科学方法。CD47和CD24都是由斯坦福大学和其他学者的项目中的医学博士研究生发现的。"这些最初都是基础性的基本发现，但它们与癌症之间的联系以及它们从清除巨噬细胞中逃逸的过程让研究小组对它们的潜力进行了临床前测试。这表明，将发现和医学培训结合起来可以加速潜在的救命药的发现。"

参考资料：

Irving L. Weissman et al. CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy，Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-1456-0

www.nature.com/articles/s41586-019-1456-0