Nature子刊改变游戏规则：一种以前未知的细胞途径
摘要：斯坦福大学的研究人员定义了一种新的细胞途径——包括一个“倾倒点”——用于清除细胞中错误折叠的蛋白质。该通路是治疗老年痴呆症、亨廷顿舞蹈症和帕金森病等与年龄相关疾病的潜在靶点。
错误折叠的蛋白质对细胞是有毒的。它们会破坏正常功能，导致一些与年龄有关的人类退行性疾病，如阿尔茨海默氏症、帕金森病和亨廷顿氏病。研究表明细胞不断地消除错误折叠的蛋白质，但这些清除机制仍然知之甚少。
在4月20日发表在《自然细胞生物学》上的一项新研究中，斯坦福大学的研究人员发现了一种以前未知的细胞途径，可以清除细胞核中错误折叠的蛋白质，细胞核是细胞储存、转录和复制DNA的地方。让垃圾远离这些过程对正常的细胞功能至关重要。这种新途径可能成为与年龄有关的疾病治疗的目标。
图1 研究人员发现了一种以前未知的细胞途径，可以清除细胞核中错误折叠的蛋白质
为了找到新的途径，Judith Frydman实验室的研究人员整合了几种遗传，成像和生化方法来了解酵母细胞如何处理错误折叠的蛋白质。在实验中，研究小组将错误折叠的蛋白质限制在细胞核或细胞质的区域。研究小组通过活细胞成像和超分辨率显微镜，从视觉上跟踪了错误折叠蛋白质的命运。
该论文的联合主要作者Emily Sontag说。“第一件令人兴奋的事情是，我们实际上发现了细胞核和细胞质之间的交流，它们告诉对方，‘我们都有很多错误折叠的蛋白质;让我们协调一下，把它们送到这个垃圾场，这样它们就可以被清除了‘。”
研究小组确定了“垃圾场”位置是细胞核和液泡(一种充满降解蛋白质酶的细胞器)的交叉点，并表明在这个“垃圾场”位置错误折叠的蛋白质被移动到液泡内部进行降解。他们还表明，这一途径依赖于一类蛋白质，这些蛋白质用于制造用于在细胞周围运输分子的小泡。
Sontag说:“把这个特殊的蛋白质家族和小泡交通生物学与蛋白质清除联系起来，给我们提供了一种新的方法来研究阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症等所有这些神经退行性疾病。”
图2 在不同类型的压力和不同的客户端蛋白质之间发生的空间隔离
细胞核和细胞质共用“垃圾场”
细胞可以通过两种方式处理错误折叠的蛋白质：重新折叠或清除它们。第三种选择是将它们存储在特定的细胞位置。
“当细胞决定是否重新折叠或降解蛋白质时，它会将它们隔离到这些无膜的包涵体（inclusions，生物通注）中，”包涵体是发生在细胞质和细胞核中的错误折叠的蛋白质簇。
研究小组发现，细胞机制在细胞核和细胞质内的不同位置形成小的错误折叠的蛋白质包涵体，就像微小的垃圾场一样，然后向细胞核和液泡之间的边界迁移，这是一个更大的垃圾场。最终，细胞核和细胞质错误折叠的蛋白质包涵体相互排列，核膜将它们分开。
Sontag说:“细胞核和细胞质之间的来回交流是我们完全没有想到的，知道这两个隔间可以一起工作，清除任何地方的垃圾，真的很棒。”
“这表明细胞核中错误折叠蛋白质的管理和细胞质中错误折叠蛋白质的管理是不同的，但是协调的，”Frydman说。“真正酷的是，每个隔室将错误折叠的蛋白质移动到核膜与液泡膜相遇的地方。”
图3 阻断核质转运对Ubc9Ts清除的影响
从垃圾场到降解——一条新的途径
酵母中的液泡相当于哺乳动物细胞中的溶酶体。它是一种膜结合的细胞器，充满了分解蛋白质的酶，是细胞的回收中心。
文章一作Fabián Morales-Polanco说，“这不是随机的，细胞把包涵体带到同一个地方是有原因的。”
研究小组怀疑其原因是将包涵体送到液泡中降解，但这引发了进一步的问题。细胞质包涵体很容易通过自噬进入液泡——细胞通过自噬将物质从细胞质中拉入液泡或溶酶体。但在细胞核中，包涵体被核膜与液泡隔开。
“即使它们来到同一个地方，它们也不会从同一扇门进入液泡。”
为了研究受损蛋白质进入液泡的途径，研究小组阻断了蛋白酶体——另一种主要的蛋白质清除机制——并监测剩余的蛋白质清除活性。他们还使用低温软x射线断层扫描和荧光显微镜数据创建了含有这些错误折叠蛋白质包涵体的细胞的3D图像。
他们发现细胞质包涵体确实像预期的那样进入液泡。但核包裹体的路径令人惊讶。核包涵体直接从细胞核出芽，进入两膜交界处的液泡中。通过一系列的基因实验，研究小组发现ESCRT II/III和Vps4蛋白促进了这种进入液泡的作用。众所周知，这些蛋白质会导致膜弯曲和“发芽”，或在其他过程中形成新的囊泡，但尚未研究它们是否有助于清除受损蛋白质的细胞核。它们可能是错误折叠蛋白疾病的有吸引力的治疗靶点。
最后，利用pH值敏感的标签，研究小组实际跟踪了进入液泡的包涵体。
“我们能够看到这些错误折叠的蛋白质进入液泡，并表明这确实是一条新的途径，”Morales-Polanco说。
关注衰老
该团队在酵母细胞中进行了这些实验，酵母细胞易于生长且繁殖迅速。下一步是研究是否在哺乳动物细胞中使用相同的途径来清除人类疾病相关蛋白。
下一步是确定细胞核和细胞质之间的交流是如何沿着这条途径进行的，还有一个是观察这条途径是如何受到衰老的影响的。
“有很多证据表明，这种处理错误折叠蛋白质的过程随着年龄的增长而减慢，因此，随着时间的推移，衰老的细胞无法快速有效地清除所有垃圾，错误折叠的蛋白质在细胞内堆积得越来越多。”
“我们发现细胞核和细胞质质量控制途径通过核膜进行交流，核膜是一种因衰老和神经退行性疾病而受损的结构，许多早衰症突变体会导致早衰，扭曲核膜。这项工作确实是一个改变游戏规则的人，它最终带来了一种新的方式来理解并因此治愈影响日益老龄化人口的各种可怕疾病。”
参考资料：
[1] Nuclear and cytoplasmic spatial protein quality control is coordinated by nuclear–vacuolar junctions and perinuclear ESCRT
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