Nature子刊：抗衰老分子提高衰老小鼠的生育能力

来源：作者：人气：-发表时间：2023-10-18 11:05:00【大中小】

摘要：“不可否认的突破性”研究表明，老年小鼠的卵子质量下降可以通过膳食补充剂来逆转。

年龄增长是女性因卵巢储备减少和卵母细胞质量下降而出现生育能力下降的主要风险因素。然而，作为重要影响因素之一，生殖衰老过程中的代谢调节作用尚不明确。本研究采用非靶向代谢组学方法，确定了精胺为卵巢中保护卵母细胞免受衰老影响的关键代谢物。我们发现，老龄小鼠卵巢中的精胺水平降低，而补充精胺可促进卵泡发育、卵母细胞成熟、早期胚胎发育，并改善老龄小鼠的女性生育能力。通过微转录组学分析，我们进一步发现精胺通过增强老龄小鼠的线粒体自噬活性和线粒体功能，改善卵母细胞质量。这一作用机制在处于氧化应激状态下的猪卵母细胞中得到验证。总之，本研究结果表明，补充精胺可提高卵母细胞质量和生殖结局，对于高龄女性和其他试图怀孕的人可能具有治疗作用。今后需证实这一方法是否能够安全有效地应用于人类。通过给老年小鼠注射一种在大多数活细胞中都存在的化合物，老年小鼠生育力下降的情况得以逆转。这个过程也会使它们产下更多的幼崽。发表在《自然衰老》(Nature Aging)杂志上的这一发现，为开发治疗人类生育问题的方法提供了线索。

随着年龄的增长，自然受孕或借助体外受精(IVF)等辅助技术受孕的几率越来越小。这可以追溯到卵巢中被称为卵母细胞的生殖细胞，在一生中，卵母细胞的数量会恶化和减少。

图1 多胺代谢产物亚精胺在女性生殖衰老过程中通过增强线粒体自噬使卵母细胞质量恢复活力

一种叫做亚精胺的分子——最初是从精子中分离出来的，但现在已知它在许多类型的细胞中都有作用——已经被证明可以延长酵母、果蝇、线虫和人类免疫细胞的寿命。在实验动物中，增加亚精胺的饮食摄入量也与减少与年龄有关的问题有关，包括小鼠的心血管疾病和果蝇的认知能力下降。但它对衰老的卵母细胞的影响尚不清楚。

澳大利亚墨尔本大学(University of Melbourne)的生育专家Alex Polyakov说，最新的研究揭示了这种分子在解决生殖医学主要障碍方面的潜力。这项研究无疑是开创性的。

年轻人和老年人

在这项研究中，中国南京农业大学的生殖生物学家Bo Xiong和他的同事们比较了年轻和中年小鼠的卵巢组织样本，发现老年小鼠卵巢中的亚精胺含量要少得多。老年小鼠的卵母细胞质量也较差，卵泡(卵巢中保存卵母细胞并在排卵时释放它们的结构)退化程度更高。

为了探究这些观察结果是否有关联，研究人员给一些老年小鼠注射了亚精胺，并将它们的卵母细胞与对照小鼠的卵母细胞进行了比较。与未注射亚精胺的小鼠相比，注射亚精胺的小鼠卵母细胞发育得更快，缺陷也更少。

服用补充剂的小鼠也有更多的卵泡，这是一种通常用于评估人类卵母细胞数量和质量的指标。这表明亚精胺减缓了卵泡随年龄的退化。即使研究人员将亚精胺注入饮用水而不是注射，它仍然可以逆转卵母细胞老化的迹象。

亚精胺的增加也提高了囊胚形成的成功率，囊胚是分裂细胞发育成胚胎的受精卵。接受了这种化合物并自然受孕的老龄小鼠每窝的产仔数大约是对照组小鼠的两倍。

图2 补充亚精胺对衰老小鼠卵巢亚精胺水平、卵泡发育和雌性生育能力的影响

细胞清理

Xiong和他的团队随后研究了亚精胺作用背后的机制。注意到未经治疗的小鼠的卵母细胞不能像年轻的卵母细胞那样有效地清除受损的线粒体——细胞中产生能量的成分，他们对细胞的RNA进行了测序。他们发现，与细胞能量产生和清理细胞碎片过程相关的基因在接受亚精胺治疗的年轻小鼠、老年小鼠和老年小鼠中有不同的表达模式。

在富含亚精胺的小鼠中，卵母细胞恢复了清除破损成分的能力。这种化合物似乎还能增强衰老小鼠健康线粒体的功能。在实验室培养皿中受到压力的老龄猪卵母细胞中也有类似的效果，这表明亚精胺的作用机制可能在不同物种之间是一致的。Xiong博士说:“虽然我们已经知道亚精胺的抗衰老特性，但我们仍然对其显著的效果感到惊讶。”

当研究人员用一种抑制线粒体清除过程的分子处理实验室培养的卵母细胞时，他们发现，服用亚精胺的细胞比那些没有服用任何物质的细胞成熟得慢得多，这进一步表明，这种化合物与细胞清理过程一起起作用，从而产生抗衰老的效果。

生育治疗

中国上海交通大学的生殖生物学家Xiaopeng Hu说，研究结果暗示亚精胺可能是一种很有希望的生育增强剂。但在临床应用之前，研究人员需要调查它的安全性、副作用以及不同剂量对人体其他过程的影响，比如细胞和器官功能，他说。

澳大利亚阿德莱德大学的生殖生物学家Jeremy Thompson对此表示赞同“只有经过精心设计和实施的临床试验，才会有真正的证据。”

团队的下一步是在实验室中测试亚精胺在人类卵母细胞上增强生育能力的潜力，研究安全有效的剂量。正确的剂量很重要，因为研究还表明，过量的亚精胺会导致小鼠卵母细胞质量下降。Xiong说:“在亚精胺用于提高人类生育能力之前，我们需要精确的临床试验来解决这些问题。”

参考资料

[1] Polyamine metabolite spermidine rejuvenates oocyte quality by enhancing mitophagy during female reproductive aging


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