Nature子刊：神秘蛋白质引发代谢紊乱分子机制

来源：作者：人气：-发表时间：2017-10-09 13:48:00【大中小】

根据最近来自南卡罗琳娜大学的研究者们发表在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上的一篇文章，细胞对错误折叠的蛋白质的反应或许是引发代谢紊乱的原因，而非结果。在这一研究中，作者们鉴定出了一中此前很少被报道的启动代谢紊乱效应的分子。

蛋白质的错误折叠与代谢紊乱
图片来源：Dr. Feng Hong of the Medical University of South Carolina

蛋白质的错误折叠与代谢紊乱之间存在这千丝万缕的联系，但此前我们并不清楚两者之间的因果关系。这些研究证明蛋白质的折叠会引发特定的代谢紊乱效应。

当未正确折叠的分子进入细胞中之后，在内质网中会引发一种叫做"UPR（unfolded protein response）"的现象。众所周知，内质网是蛋白质合成与修饰的重要细胞器结构。其中一种叫做GRP78的蛋白质是UPR的核心成分。当未折叠或错误折叠的蛋白质与GRP78相遇之后，后者将会与其原本相连的蛋白解离，进而激活UPR反应。进一步，UPR则会将这些分子重新折叠或降解，以保证其不会进入其它部位行使功能。

然而，当细胞中错误折叠的蛋白质过多的时候，UPR则会过载，当大量的细胞出现过载效应的时候，器官将会受到疾病的威胁。在这项研究中，作者发现一种叫做CNPY2的分子影响这一过程的机制。

CNPY2是一类存在于ER中的蛋白，但其功能此前一直不清楚。作者通过构建CNPY2缺失突变体小鼠并进行研究，发现这些小鼠体型相对较小，此外，当饲喂一种已知能够引发UPR的药物tunicamycin的时候，野生型小鼠能够产生肝脏压力以及PERK的激活，而突变体小鼠则不会受到影响。这一结果说明CNPY2也许参与调节了UPR的过程。之后，作者给小鼠饲喂高脂饮食，发现突变体小鼠的代谢稳态能够得到较好地维持，而对照小鼠则会产生非酒精型脂肪肝类似症状。

根据这些现象，研究者们认为CNPY2对于高脂饮食诱导的肝脏疾病的发生具有重要的作用，而且CNPY2可能是与UPR感受元件之一PERK相互作用产生的效应。

文章来源

Mysterious protein-folding molecule could trigger metabolic disorders

CNPY2 is a key initiator of the PERK–CHOP pathway of the unfolded protein response, Nature Structural & Molecular Biology (2017). DOI: 10.1038/nsmb.3458