Nature子刊：做免疫细胞好难，太拼“老”得快！科学家找到新方法，有望助其“重获新生”

来源：生物探索作者：人气：-发表时间：2021-08-11 09:25:00【大中小】

在对抗各类疾病的过程中，人体内的T细胞可谓贡献巨大。通常情况下，急性感染和疫苗接种后，初始T细胞被抗原、共刺激和炎症激活，以指数方式增殖向效应 T 细胞和记忆 T 细胞分化。其中，记忆性CD8 T细胞（TMEM）可以长期存活，在没有抗原的情况下可以通过稳态细胞因子、IL-7和IL-15进行自我更新，并在再次感染时，产生强大的次级效应T细胞（TEFF）应答。

然而，在癌症和慢性病毒感染中，长期暴露抗原使得CD8 T 细胞受到持续刺激，精疲力竭的 T 细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失，这不仅导致了抑制性受体（IRs）的高表达，还改变了T细胞的表观遗传与代谢方式，此过程被称为“T细胞耗竭”。这一现象会让患有癌症和慢性疾病的病人产生免疫功能障碍，一旦出现病症复发，便无力应对。

如今，科学界对“T细胞耗竭”过程与运作机制有了更加清晰的认知，但仍有很多悬而未决的问题，比如，这些被“耗尽”的T细胞（TEX）的转录与表观遗传程序是否会随着慢性病的解决而发生改变？同时，应该如何逆转这一耗竭过程？

近日，宾夕法尼亚大学研究团队在 Nature Immunology 发布关于T细胞耗竭的最新研究，题目为“ Epigenetic scarring of exhausted T cells hinders memory differentiation upon eliminating chronic antigenic stimulation ”。

研究指出，TEX是成熟CD8 T细胞的一种独特状态或分化分支，在去除慢性抗原暴露后，仅有一小部分TEX能够存活并重新恢复微小的TMEM表型和转录特征，这意味着，这些“恢复性”TEX（REC-TEX）在很大程度上仍然保留了TEX的表观遗传特性，在再次激发感染时，REC-TEX依然高度受损，无法为人体提供应有的免疫保护。

https://doi.org/10.1038/s41590-021-00975-5

这项研究使用了典型的“T细胞耗竭”小鼠模型——慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染（LCMV）模型进行了研究。首先，研究人员在小鼠模型中使用过继转移方法来剖析TEX的机制和分化，他们在感染了4周的LCMV小鼠脾脏中分离出了CD8-TEX细胞，并转移到无感染受体的小鼠体内，同时，将相同数量的抗原特异性TMEM细胞转移到匹配的受体小鼠中。

试验结果显示，转移到无感染小鼠体内的TEX表现出混合的TEX和TMEM特征，这表明一些TEX在缺乏抗原的情况下，会从“疲劳”中部分恢复，这些恢复了的TEX将被称为“恢复性”TEX（REC-TEX），然而，更值得注意的是，大多数REC-TEX在无感染小鼠体内并不能维持很好的免疫功能。

接着，研究人员试图研究REC-TEX是否也恢复了TMEM的一个关键功能特性，即在再次遇到同源抗原时启动有效回忆反应的能力。结果显示，与TEX相比，REC-TEX的细胞扩增稍强一些，但是，与TMEM相比，这些REC-TEX的扩增能力要低5倍以上，这表明REC-TEX中发生的任何恢复都无法完全恢复记忆T细胞功能。同时，尽管在REC-TEX衍生的次级TEFF上PD-1快速上调，但在再感染期间，阻断PD-1通路仅提供适度的益处，绝对细胞数量并没有增加。这表明，REC-TEX产生的次级TEFF在表型和功能上均受到损害，缺乏免疫力。

REC-TEX在转录上与TEX不同，但介于TEX和TMEM之间

随后，研究人员通过进行转座酶可及染色质高通量测序研究了REC-TEX的表观遗传状态。经过对开放染色质区域（open chromatin region，OCR）的比较，结果显示，REC-TEX和TEX之间的差异OCR数量比REC-TEX和TMEM之间的差异OCR数量低约1个数量级（分别为182和1586个OCR）。此外，当REC-TEX与TMEM相比时，在666个OCR中，526个OCR（79%）在TEX中比TMEM更容易获得，这表明REC-TEX与TMEM OCR图谱之间的大部分差异是来自TEX的残余开放染色质特征或衰竭的“疤痕”。

REC-TEX与TMEM的OCR对比

而且，这些“疤痕”也将影响REC-TEX的转录回路，尽管研究表明，REC-TEX的转录和蛋白质表达模式向TMEM样模式转变，但由OCR检测的反馈来看，REC-TEX的潜在细胞特性以及未来潜在功能将仍然保持TEX模式。同时，REC-TEX的效应器基因可及性模式相对不灵活，也可能会限制效应器程序在再次感染时的重新参与。因此，在综合了转录和表观遗传学的分析后，研究人员指出，消除抗原刺激后，TEX功能的不完全恢复，主要是由于缺乏表观遗传可塑性和未能重新获得允许核心转录TMEM和TEFF回路的表观遗传图谱。

总的来说，该项研究强调了更全面理解TEX表观遗传可塑性的必要性，也指出了在慢性病治愈后提高免疫力的机会。将免疫疗法与表观遗传疗法相结合，以提高持续免疫记忆的质量和持久性，将是未来一个有趣的研究方向。此外，这些发现将为如何评估和提升慢性感染和癌症治愈后CD8 T细胞持久免疫的形成提供了见解。