Nature子刊综述：新冠疫苗的后期临床开发需要注意哪些问题？

来源：作者：人气：-发表时间：2020-09-08 09:17:00【大中小】

自新冠疫情爆发以来，开发安全有效的新冠疫苗就是控制疫情的首要策略之一。在全球生物医药和生物技术研发人员的努力下，新冠候选疫苗的开发可算得上“日新月异”。几乎每天都有候选疫苗开发项目诞生，或者公布临床前或临床期的新进展。日前，流行病防范创新联盟（CEPI）的学者在Nature Reviews Drug Discovery上发布了对新冠疫苗研发管线的盘点。CEPI在新冠疫情爆发初期，资助了多款候选新冠疫苗的早期开发工作，其中很多项目已经进入临床开发阶段。它也是世界卫生组织（WHO）“获取COVID-19工具加速计划”疫苗部分的重要成员之一。

学者们表示，与今年4月份进行的疫苗管线初步分析相比，今天的新冠疫苗研发管线已经出现了相当大的变化。在这篇更新的综述中，他们将关注处于临床开发阶段的候选疫苗，并对其临床开发提供一些初步见解。

COVID-19新冠疫苗

新冠候选疫苗研发格局的演变

截至2020年9月2日，全球新冠疫苗研发管线包括321种候选疫苗，与4月份的报告相比增加了2.5倍以上。其中，32种候选疫苗处于临床试验阶段，计划招募来自34个不同国家至少470个研究中心的28万多名受试者。目前进展最快的临床期候选疫苗正处于3期临床试验阶段，支持获批的数据预计将在今年晚些时候获得。这些进展最快的候选疫苗已经启动了疫苗的大规模生产，以便在获得批准后能够快速分配。

技术平台和抗原类型

目前的新冠候选疫苗管线包括广泛的技术平台，其中有久经考验的传统方法，也有尚未有任何疫苗获批的创新方法。尽管基于正在使用的几种不同平台的疫苗报告了令人鼓舞的抗体和T细胞免疫反应，但要评估其相对潜力还为时过早。11个临床阶段候选疫苗采用了佐剂来加强人体的免疫反应。

目前处于临床试验阶段的大多数候选疫苗使用新冠病毒刺突（S）蛋白及其变体作为主要抗原。然而，基于其它多种抗原的候选疫苗开发项目正在进行中，包括靶向N蛋白的候选疫苗、减毒疫苗、灭活疫苗和肽疫苗。

疫苗研发机构

自4月份以来，整体来看，新冠疫苗开发机构的最大变化是大型跨国公司越来越多的参与。目前在临床期的候选疫苗中，有8个曾获得流行病防范创新联盟（CEPI）的资助，目前已纳入COVAX的投资组合中，COVAX是由CEPI、Gavi和WHO领导的合作，旨在2021年底前提供20亿剂疫苗用于全球分配。

对新冠候选疫苗临床开发的建议

进入临床期的新冠候选疫苗的进展，已经开发为未来的新冠疫苗开发工作提供洞见，这些经验也将有助于设计应对未来传染病爆发的疫苗研发策略。WHO已经发布了新冠疫苗的目标产品简介，并为临床试验的设计、实施、评估和随访提供了指导。下面简要总结了新冠候选疫苗临床开发的一些最重要的考量。

临床试验设计

在常规临床试验中，为了计算参与者的数量，研究人员首选需要准确估计安慰剂组参与者的主要临床终点背景发生率（例如，未接种疫苗情况下的新冠病毒感染率，有症状的COVID-19发生率等）。然而，新冠疫情的迅速变化意味着预测发病率具有挑战性，而且，社交距离等控制病毒传播的公共卫生干预措施，可能让预测发病率进一步复杂化。因此，研究人员应该考虑适应性的病例驱动试验设计，其中临床试验的把握度（power）和精确度（precision）不是由试验的大小决定，而是由主要终点的COVID-19病例总数决定。当达到最低必要的事件数目时可以停止招募，从而获得更高效和快速的临床试验。

临床终点的选择

选择一个能反映预期公共健康获益的相关临床终点至关重要。在新冠疫苗临床试验中考虑的可能终点包括不同严重程度的临床疾病和/或无症状性感染。从历史上看，呼吸道和其他黏膜病毒疫苗对更严重的疾病而不是更轻微的疾病具有更大的效力，并且不太可能影响无症状感染。此外，使用无症状新冠病毒感染作为终点可能具有操作上的挑战性，并导致大量假阳性检测结果，甚至可能无法证明疫苗有效性。相反，使用需要肺炎症状的临床终点可能导致更早证明疫苗的有效性。因此，在设定临床终点时，应考虑研究人群中主要终点的发生几率、疫苗对终点影响的重要性和测量终点的可靠性。

例如，Moderna公司正在进行的3期临床试验使用核酸检测阳性并且出现症状的COVID-19患者作为临床主要终点，并且对症状进行了严格的界定。

在由一种新病原体导致的大流行情况下，因为对病原体特异性疾病表现和潜在病理生理学的了解有限，在临床终点定义中保持一定的灵活性非常重要。这种灵活性能够在早期临床试验中收集临床病例数据，在后期试验中基于获得的知识改进病例定义，并用新的病理标准确定疫苗疗效。不过，不包括在临床试验的主要终点中的病毒感染或其它疾病终点，应作为次要终点进行评估。

与保护能力的相关性

对于那些受到新冠病毒感染的人来说，什么是保护性免疫尚未确定。然而，最新数据表明，中和抗体和细胞介导的免疫应答在新冠病毒的免疫应答中都很重要，潜在疫苗应诱导上述两种应答。

目标人群

放宽临床试验的入选标准以拓宽试验人群对于后期新冠疫苗试验至关重要。所研究的人群应代表将使用疫苗的更广泛人群，应尽一切努力从参与者招募策略上尽早证明疫苗有效性。因此，应鼓励充分代表有新冠病毒感染和/或严重后果风险的人群参与临床试验，例如一线卫生保健工作者、老年人和有潜在健康状况的人群，因为他们可能从安全有效的疫苗中获益最多。

安全性考虑

开发足够的安全性数据库对于任何新疫苗的监管批准和公众接受至关重要，尤其是使用新技术平台的疫苗。协调各候选疫苗的安全性数据收集，可使其可比性和价值最大化。在这个方面，以下工具可以供研究者使用（其中包括WHO推荐的多种工具）：>60个免疫接种后不良事件的标准化病例定义（AEFI）；新冠疫苗的潜在特别关注不良事件（AESI）列表、病例定义、实施工具和一些背景发生率；收集疫苗获益-风险评估关键信息的标准化模板；以及疫苗介导的增强型疾病共识会议的结果。

展望未来

尽管新冠候选疫苗以超乎寻常的速度进展到临床开发的后期阶段，但鉴于迄今为止缺乏强有力的临床数据，许多不确定性仍然存在。预计进展最快的候选疫苗将在未来几个月开始报告关键性临床试验数据，如果数据呈阳性，将用于支持首批新冠候选疫苗的加速批准。这些数据还将为整个领域提供宝贵的洞见，并为今后的研发活动提供信息。这些研发活动的目标不仅是控制目前的全球大流行，而且将针对该疾病提供有效的长期免疫策略。