《Nature》脂质分子怎样促进癌症生长？

来源：作者：人气：-发表时间：2024-09-20 10:56:00【大中小】

摘要：新研究表明，一种特殊的脂质类型实际上对癌症免疫逃避至关重要。

癌细胞很少悄无声息地开始。恰恰相反，它们通过在细胞膜上植入化学红旗来向免疫系统宣布自己的存在。一旦受到警告，身体的防御系统就会迅速出击，在流氓细胞造成更大伤害之前将其摧毁。这个早期预警系统的核心是脂质，这是一种脂肪化合物，以前癌症生物学家认为它主要是肿瘤生长的燃料来源。

但现在，《Nature》杂志上的一项新研究表明，一种特殊的脂质类型实际上对癌症免疫逃避至关重要。以至于某些癌细胞没有它就无法增殖。这些发现证实了长期以来的怀疑，即这种脂质不仅是癌症生物学中的关键角色(因此也是关键的药物靶点)，而且还证明了现有的FDA批准的旨在抑制脂质产生的药物可以激发免疫系统对抗癌症。Lime Therapeutics的研究第一作者和科学家Mariluz Soula说：“癌细胞正在改变这种脂质代谢的方式，这反过来又扭曲了恶性细胞通常产生的“吃我”信号。这描绘了脂质在癌症生长中所起作用的一幅非常不同的画面。”

图1 糖鞘脂合成介导KRAS驱动的癌症免疫逃避

脂质和癌症之间的神秘联系

科学家们早就知道癌细胞会改变脂质代谢，但人们通常认为癌细胞是在吞噬这些脂质以获取能量。消耗脂肪分子，帮助肿瘤生长和扩散，远远超过健康细胞。

“我们从文献中知道，血脂水平升高与癌症生长和转移的严重程度有关，但不清楚是如何关联的，”Soula说。Birsoy实验室与Gabriel D. Victoria的实验室合作，开始通过筛选参与这一过程的基因来回答这个问题。然后，他们将一系列缺失不同基因的癌细胞植入有免疫系统和没有免疫系统的小鼠体内。从而揭示了癌症离不开哪些脂质。

结果就是所谓的“鞘脂”。鞘脂是由德国化学家约翰·路德维希·威廉·图迪丘姆在19世纪末发现的，由于其令人费解的结构和功能，鞘脂以希腊神话中神秘的狮身人面像命名。两个世纪后，鞘脂不再那么神秘了。“我们知道鞘脂并不是真正用于能量，”Soula说。“它们主要存在于细胞膜中，为信号蛋白提供支架。”

这一发现提出了一个有趣的可能性。癌细胞中的脂质代谢真的只是饥饿细胞试图消耗更多能量的过程吗?或者它是癌细胞巧妙地操纵细胞信号并躲避免疫系统的关键部分?

图2 癌症细胞鞘脂的可用性介导免疫逃避

为了测试鞘脂是如何推动癌症生长的，研究小组转向了一种FDA批准的治疗戈谢病的药物，戈谢病是一种以分解脂质能力受损为特征的遗传性疾病。该药物基本上阻断了鞘糖脂的合成，研究小组发现，在胰腺癌、肺癌和结直肠癌模型中，这种药物会损害肿瘤的生长。

他们还发现，鞘糖脂的消耗阻止了“脂质纳米结构域”的形成，这种结构域将信号分子聚集在膜上，影响细胞表面的受体，使它们对免疫反应更敏感。这些发现表明，癌细胞囤积鞘糖脂是为了掩盖炎症信号，而破坏鞘糖脂的产生会使癌细胞容易受到免疫系统的攻击。

“每个人都认为升高的脂质水平是癌细胞消耗的能量来源，”Soula说。“我们发现它要微妙得多。脂质不仅是燃料，也是癌细胞的一种保护机制，可以调节癌细胞与免疫系统的沟通方式。”

未来的工作将确定这是否适用于多种癌症。该团队测试了多种类型，但发现这种机制在依赖KRAS的癌症(以驱动它们的突变致癌基因命名)中起作用。尽管如此，考虑到许多依赖KRAS的癌症(如胰腺癌)的侵袭性，初步结果可能会产生重大的临床影响。基于他们的发现，研究小组建议，通过药物和饮食干预来抑制鞘脂的产生，可能有助于提高现有免疫疗法的疗效。

“饮食可能会影响癌症生物学的许多方面，”Birsoy说。“我们相信，调节膳食脂质可能是一种有趣的途径，可以瞄准癌细胞逃避免疫细胞的能力。”

参考资料

[1] Glycosphingolipid synthesis mediates immune evasion in KRAS-driven cancer