破坏单个基因可以改善CAR-T细胞免疫疗法
摘要：了解破坏SUV39H1基因如何使CAR-T细胞更强大。
CAR-T细胞疗法是一种强大的免疫疗法，已经开始给癌症治疗带来革命性的变化。该疗法由纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSK)首创，涉及改造患者的T细胞，使其识别并攻击癌细胞。然后，这些CAR(嵌合抗原受体)T细胞在实验室中繁殖，并回馈给患者，成为持续对抗癌症的力量。
医学博士兼内科科学家Michel Sadelain实验室的新研究表明，破坏CAR - T细胞中的单个基因可以使它们更有效，能够更长时间地对抗肿瘤。
图1 破坏SUV39H1介导的H3K9的甲基化维持CAR T细胞功能
SUV39H1基因对CAR - T细胞治疗的影响
在《癌症发现》杂志上发表的一篇论文中，研究小组证明，破坏SUV39H1基因会产生连锁反应:它恢复了帮助维持T细胞寿命的多种基因的表达。研究人员表明，这种方法提高了CAR - T细胞对抗小鼠多种癌症的有效性。
“如果我们可以通过破坏一个基因来帮助CAR - T细胞维持它们的功能，它就会带来广泛的治疗益处，”Sadelain实验室成员、该研究的第一作者之一纳扬·贾恩博士说。
他解释说，许多患者在接受CAR - T治疗之前已经经历了几种化疗。结果，他们的T细胞被耗尽并受到压力，这使得它们难以繁殖并有效地对抗癌症。
Jain博士说:“这种新方法需要更少的CAR - T细胞，因此可以扩大有资格接受这种治疗的患者群体。”“它还可以提高CAR - T疗法对每个患者的有效性。”
“通过这种新方法，CAR - T细胞延长了它们的寿命，同时保持了它们的肿瘤杀伤功能，所以我们可以使用较低的剂量来治疗患者，这可能会减少一种叫做细胞因子释放综合征(CRS)的严重副作用，”Sadelain实验室的共同第一作者赵泽国博士说。
克服T细胞衰竭在CAR - T细胞治疗
随着时间的推移，CAR - T细胞失去功能的趋势——一种被称为T细胞衰竭的现象——一直是治疗的主要障碍。即使CAR - T细胞在短期内有效，癌症也经常复发。这个问题在一定程度上解释了为什么CAR - T细胞疗法对实体瘤(占大多数癌症)的疗效不如对血癌的效果好。
Sadelain博士是细胞工程中心主任，他在30年前首次设计了T细胞，并一直在不断努力改进CAR - T细胞。Sadelain团队的早期研究表明，当T细胞中的某些基因被关闭时，T细胞就会衰竭。是什么关闭了这些基因?答案在于细胞的表观遗传学。
把表观遗传学想象成DNA上的一个调光开关——在不改变灯具的情况下降低灯光。同样，表观遗传学可以在不改变DNA序列的情况下改变基因表达。
改变一个基因如何影响许多基因
许多表观遗传变化的发生是由于DNA在细胞核中的包装方式。DNA链缠绕在线轴状的蛋白质上，这种蛋白质被称为组蛋白。在DNA和蛋白质紧密结合的区域，基因无法进入，也无法开启。
研究人员注意到，SUV39H1在一定程度上调节了一些有用基因的表观遗传变化。这个单一基因导致其他基因被关闭。
“我们决定，与其试图单独改变所有这些不同基因的表达，不如专注于破坏SUV39H1，”Jain博士说。“这将使我们能够一次微调多个基因的表达，以增强T细胞的功能。”
利用CRISPR/Cas9技术编辑SUV39H1基因的研究结果
研究人员使用基因编辑工具CRISPR/Cas9改变了人类CAR - T细胞中的SUV39H1。他们将这些修饰过的CAR - T细胞植入植入了人类白血病细胞或前列腺癌细胞的小鼠体内。对于这两种癌症，CAR - T细胞能够维持它们的功能而不会耗尽，从而导致肿瘤消除。相比之下，带有未经编辑的CAR - T细胞的小鼠无法在癌症中存活。
“经过编辑的CAR - T细胞可以保持它们的抗癌作用，即使随着时间的推移，我们通过将它们暴露于新的肿瘤中来反复挑战它们，”赵博士说。“这些结果表明，suv39h1编辑的CAR - T细胞可能会减少患者的肿瘤复发。”
虽然研究人员还需要确认这种方法在人类身上的安全性，但在小鼠身上似乎没有严重的副作用。生物技术公司Mnemo Therapeutics正在探索基于这项研究进行临床试验的可能性。
Jain博士归功于斯隆凯特林研究所核心设施的专业知识和资源- MSK内部的基础和转化研究中心-使这一发现成为可能，以及MSK的表观遗传学研究中心和综合基因组学操作。
“这类研究需要许多真正先进的技术，而我们无法在实验室里自己完成，”贾恩博士说。“内部有其他专家在场，大大加快了我们的工作速度。”
这项研究得到了Mnemo Therapeutics、巴斯德魏茨曼/施维雅奖和ARC l opold Griffuel奖(均授予Sadelain博士)和MSK Core Grant P30 CA008748的支持。
参考资料
[1] Disruption of SUV39H1-mediated H3K9 methylation sustains CAR T cell function
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