《PNAS》科学家解开细胞存活之谜
摘要：新发现有可能提高我们对癌症和许多其他疾病的认识。
拉霍亚免疫研究所(LJI)的研究人员终于发现了一种名为O-GlcNAc转移酶(OGT)的酶在维持细胞健康中的作用。这些发现发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academies of Sciences)上，为细胞生物学提供了至关重要的见解，并可能为重大医学突破铺平道路。
图1 研究人员终于发现了一种名为O-GlcNAc转移酶(OGT)的酶在维持细胞健康中的作用（图源：[1]）
“许多疾病都与OGT功能有关，”LJI讲师Xiang Li博士说，他是这项新研究的第一作者。“例如，许多研究表明，在癌症、糖尿病和心血管疾病中，OGT功能异常。”
这项由Li领导，LJI教授Anjana Rao博士和LJI助理教授Samuel Myers博士共同领导的新研究首次表明OGT通过调节一种称为mTOR的关键蛋白质来控制细胞存活。细胞依赖mTOR来维持线粒体发电站的工作。如果没有功能性mTOR，细胞几乎会丧失从蛋白质合成到细胞增殖的所有基本功能。mTOR功能障碍也是许多疾病的标志，这并不奇怪。
Myers解释说:“OGT对身体的每个细胞都很重要。多亏了这项研究，我们现在有了一个模型，可以用于未来研究OGT每个部分的功能。”
唯一的OGT
OGT是一种叫做转移酶的酶。这种类型的酶执行一项称为糖基化的工作，糖分子被添加到最近合成的蛋白质中。OGT在转移酶中是独特的，因为它修饰细胞内的蛋白质，而不是细胞表面的蛋白质或分泌的蛋白质。事实上，OGT的糖基化作用非常重要，如果没有它，胚胎细胞就会死亡。但直到现在，科学家们还不知道原因。
正如Myers解释的那样，OGT的本质使得它如此难以研究。科学家通常通过培养缺乏酶和其他蛋白质基因的细胞来研究这些蛋白质。他们生成新的功能失调的细胞，然后调查事情是如何出错的。
但有了OGT，这样的实验还没开始就结束了。因为只有一个OGT，科学家们无法在不杀死它们需要研究的细胞的情况下删除它或降低它的功能。“我们知道OGT对细胞存活至关重要，但20多年来我们一直不知道为什么，”Li说。
在这项新研究中，Li通过使用诱导系统删除OGT基因来解决这个问题。他研究了小鼠胚胎干细胞，然后使用一种被称为Cre的蛋白质的诱导版本删除了OGT基因。这意味着细胞可以正常生长，直到科学家们决定激活这一过程，之后失去OGT基因的细胞开始停止增殖并死亡。
研究小组发现，删除OGT基因会导致一种名为mTOR的关键酶的功能异常增加，这种酶调节细胞代谢。删除OGT基因还促进了细胞中称为线粒体氧化磷酸化的必要但潜在危险的过程。
为什么线粒体氧化磷酸化如此危险?细胞中的这一过程是允许细胞产生ATP(为细胞提供能量的分子)的微妙途径的一部分。ATP可以通过糖酵解和线粒体氧化磷酸化产生，扰乱这种平衡会对细胞产生毁灭性的后果。
幸运的是，OGT通过保持蛋白质合成的平稳运行和调节细胞内氨基酸水平来保护mTOR活性和线粒体健康。重要的是，研究人员在CD8+ T细胞中发现了同样的保护作用，这表明这种酶在哺乳动物细胞类型中以同样的方式起作用，而不仅仅是在小鼠胚胎干细胞中。
研究人员来拯救
即使是缺乏OGT的功能失调细胞也不会永远消失。科学家们能够使用一种名为CRISPR/Cas9的新的前沿基因编辑技术来“拯救”功能失调的细胞。通过询问小鼠胚胎干细胞中的第二个基因是否会恢复缺乏OGT的细胞的生长，Li发现mTOR和线粒体氧化磷酸化在缺乏OGT的细胞中过度激活，可以通过削弱它们的功能来拯救细胞。
这对于希望更多了解OGT在人体中的作用的科学家来说是个好消息。Myers说:“现在我们可以在保持细胞存活的同时删除OGT基因，我们可以尝试恢复OGT的片段，以更多地了解OGT是如何保持细胞存活的。”
Li说，他的新发现可能会让研究人员进一步研究OGT的作用，并有可能找到对抗异常活动的治疗靶点。“在未来，我们希望我们的研究可以帮助阐明与癌症和其他疾病中OGT功能失调有关的问题，”Li说。
参考资料：
[1] OGT controls mammalian cell viability by regulating the proteasome/mTOR/ mitochondrial axis
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