Science Advances：高尔基体越多，T细胞就越健壮，就越能抗癌！

来源：作者：人气：-发表时间：2024-11-27 16:13:00【大中小】

摘要：研究人员在研究减少抗癌t细胞耗竭的方法时发现，高尔基体可以作为一种简单的标记物——高尔基体越多，细胞就越健壮。

高尔基体修饰、分类和包装蛋白质，将其送到最终目的地，无论是在细胞内还是在细胞外。

这是一项核心功能，但在癌症免疫学的背景下很少被研究，特别是与线粒体或内质网等其他细胞器相比。

图1 H2S-Prdx4轴减轻高尔基体应激，增强肿瘤反应性T细胞免疫治疗反应

“所以我们有兴趣进一步研究高尔基体。它显然是一个重要的细胞器。它是如何改变的，或者它在t细胞对抗癌症方面的作用是什么？”医学博士Nathaniel Oberholtzer说。

事实证明，高尔基体的健康功能与t细胞杀灭癌细胞的能力有很大关系。了解信号轴如何减轻高尔基应激，使其正常工作，为研究人员提供了一个可能的新的治疗靶点，以增强t细胞。不仅如此，Oberholtzer的研究还表明，高尔基体可以作为一种生物标志物来选择最强的t细胞进行免疫治疗。

Oberholtzer作为第一作者，Mehrotra作为资深作者，与霍林斯的科学家团队一起在本月的《科学进展》（Science Advances）上发表了这项研究。

t细胞是免疫系统的一部分，可以杀死癌细胞。CAR-T细胞是一种经过实验室修饰的t细胞，它可以瞄准个体癌细胞表面的蛋白质。CAR-T细胞是为每个病人定制的。

t细胞和CAR-T细胞都可能在敌对的肿瘤微环境中被“耗尽”。梅罗特拉的实验室正在寻找增强这些细胞的方法，使它们能够更长时间地对抗癌症。

Mehrotra说：“整个肿瘤微环境对肿瘤本身有利，但对试图进入那里的其他细胞却不利。”

就像人一样，细胞也不断地承受压力——来自不平衡的生化反应的压力，以及来自移动的机械压力。瞬态应力可以很好。通过锻炼给肌肉施加压力可以增强它们，对细胞的短暂压力可以促使它们做出反应，最终增强它们。

Mehrotra说：“但是如果这种压力一直存在，就像在肿瘤微环境中一样，细胞就会处于持续的压力中，这将导致非常不同的表型和死亡。”

然而，研究人员发现，用硫化氢处理高尔基体产生的t细胞可以承受更多的压力。

“硫化氢是一种气体信号分子，存在于几乎所有哺乳动物细胞类型中。通常，它是不同细胞过程的副产品，但实际上它也被证明具有非常重要的信号作用，”Oberholtzer说。“它可以通过一种叫做巯基化的过程来修饰蛋白质，在这种过程中，它可以修饰半胱氨酸残基并改变它们的活性。”

图2 H2S促进中枢记忆（Tcm）抗肿瘤T细胞的产生

在这个项目中，Oberholtzer发现这种巯基化过程，在修饰高尔基体中一种名为Prdx4的蛋白质时，在氧化环境中提供保护。

“当肿瘤微环境对t细胞施加压力时，高尔基体就会受到破坏或分裂，它基本上无法发挥作用。硫化氢可以防止这种破坏，”Oberholtzer说。

研究这种保护作用之后，研究人员更仔细地观察了高尔基体本身。

Oberholtzer解释说：“从本质上讲，如果你只是把高尔基体作为一个简单的标记，如果t细胞有很多高尔基体而不是更少，那么那些有更多高尔基体的t细胞在杀死肿瘤细胞和控制肿瘤方面更加强大。”

利用霍林斯大学流式细胞术和细胞分选共享资源的细胞分选技术，研究人员根据t细胞中高尔基体的数量对它们进行了分选。上面的30%被标记为高尔基hi，下面的30%被标记为高尔基lo。

“基本上，所有表达高尔基基因的细胞都有非常不同的表型。它们消耗较少，而且在控制肿瘤方面更有效。”

这项临床前研究表明，将t细胞分为高尔基hi型和高尔基hi型，并只将高尔基hi型细胞重新输注到患者体内，将有更好的机会控制肿瘤。

Oberholtzer说：“现在，我们正在细胞治疗中心做一些验证研究，以便有可能开始临床试验，看看它是否也具有转化能力。”

当细胞中的所有细胞器由于肿瘤微环境而处于应激状态时，还需要做更多的工作来了解高尔基应激的作用。

参考资料

[1] H2S-Prdx4 axis mitigates Golgi stress to bolster tumor-reactive T cell immunotherapeutic response


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