摘要：研究首次证实TE-外显子剪接点（splicing junctions）有助于区分肿瘤和健康组织，有可能解决免疫肿瘤学领域的一个长期挑战。

研究重点：

• 研究首次证实TE-外显子剪接点（splicing junctions）有助于区分肿瘤和健康组织，有可能解决免疫肿瘤学领域的一个长期挑战。
• 研究结果进一步证实 "灰色基因组 "可以被挖掘出有意义的癌症靶标，为识别肿瘤特异性抗原提供了一种模式诊断的方法。

生物技术公司Mnemo Therapeutics在《科学免疫学》杂志上发表了两项与居里研究所(Institut Curie)合作完成的开创性科学研究。这些论文揭示了TE-外显子剪接点作为一种新的复发性癌症特异性靶点的来源，对开发更有效、毒性更小的免疫疗法具有潜在意义。这些发现进一步验证了Mnemo的抗原发现平台，这是该公司细胞治疗管道的关键驱动因素。

图1 表观遗传控制的肿瘤抗原来源于外显子和转座元件之间的剪接连接（图源：[1]）

图2 建立识别转座元件（TE）-外显子连接（JET）的管道（图源：[2]）

“灰色基因组”是暗基因组中被注释、转录和有时翻译的部分，约占人类总基因组的45%。这些基因组区域在历史上被忽视，因为人们对它们知之甚少。然而，最近越来越多的证据表明，通过识别编码癌症特异性靶标的特征，探索灰色基因组可以扩大以前未知靶标的潜在范围，这些靶标既具有肿瘤特异性，又为相当比例的患者所共享。

Mnemo Therapeutics的首席执行官Robert LaCaze说:“目前的癌症靶点来自人类基因组中非常小的百分比，这使得潜在的肿瘤靶点区域在很大程度上被忽视了。通过挖掘灰色基因组，作者发现了一类全新的癌症抗原，这种抗原在癌症患者中具有高度的肿瘤特异性和复发性。我们不仅希望更好地了解这些新的肿瘤抗原如何与我们目前的管道协同作用，而且还渴望进一步利用它们作为战略合作伙伴关系的一部分，以推进更广泛的免疫肿瘤领域。”

在第一项研究中，由Mnemo的科学联合创始人Sebastian Amigorena博士，以及Marianne Burbage博士领导的研究人员确定了一个新的抗原家族，来自小鼠肿瘤细胞系的非经典剪接点。这些抗原在肿瘤小鼠中引发免疫反应，当这些肽作为预防性或治疗性疫苗使用时，成功地延缓了肿瘤的生长。此外，组蛋白甲基转移酶Setdb1的失活导致该抗原家族和肿瘤细胞免疫原性(触发阻止肿瘤生长的免疫反应的能力)的表达增加。

图3 外显子和TE（JET）之间连接的组织和肿瘤特异性表达（图源：[1]）

第二项研究由Amigorena和癌症综合功能基因组学团队(Institut Curie/Inserm)负责人Joshua Waterfall博士领导，专门检查了非小细胞肺癌(NSCLC)中的抗原家族。

病人和健康的组织样本研究小组发现了非小细胞肺癌患者中产生免疫原性肽的肿瘤特异性非典型剪接连接，从而描述了非小细胞肺癌患者中复发的肿瘤特异性抗原的新来源。

Amigorena说:“确定癌细胞特有的、健康组织中不存在的靶点一直是开发更成功的免疫疗法的主要障碍。这些集体发现推进了我们对肿瘤特异性抗原的认识，不仅在细胞治疗领域，而且在多种方法和方式上为癌症治疗开辟了新的可能性。”

[1] Burbage M., Rocañín-Arjó A., Baudon B., Arribas Y.A., Merlotti A., Rookhuizen D.C., Heurtebise-Chrétien S., Ye M., Houy A., Burgdorf N., Suarez G., Gros M., Sadacca B., Carrascal M., Guarmilla A., Bohec M., Baulande S., Lombard B., Loew D., Waterfall J.J., Stern M-H., Goudot C., Amigorena S. Epigenetically-controlled tumor antigens derived from splice junctions between exons and transposable elements. Science Immunology. 2023 February.

[2] Merlotti A., Sadacca B., Arribas Y.A., Ngoma M., Burbage M., Goudot C., Houy A., Rocañín-Arjó A., Lalanne A., Seguin-Givelet A., Lefevre M., Heurtebise-Chrétien S., Baudon B., Oliveria G., Loew D., Carrascal M., Wu C.J, Lantez O., Stern M-H., Girard N., Waterfall JJ, Amigorena S. Non-canonical splicing junctions between exons and transposable elements represent a source of immunogenic recurrent neo-antigens in lung cancer patients. Science Immunology. 2023 February.