《Science》破解突触形成的机制

来源：作者：人气：-发表时间：2024-01-05 13:22:00【大中小】

研究人员在了解突触形成方面取得了重大进展。他们使用CRISPR技术观察突触囊泡的发育，发现突触成分共享一个共同的运输途径。这一发现，加上独特的神经转运细胞器的发现，为神经功能和神经损伤的潜在治疗方法提供了新的见解。

无论是在大脑中还是在肌肉中，神经细胞存在的地方都有突触。突触，神经元之间的连接，是兴奋传递过程的基础，兴奋传递本质上是神经元之间的交流。在任何交流过程中，都有一个发送者和一个接收者:被称为轴突的神经细胞过程产生并传递电信号，从而充当信号发送者。

图1 磷脂酰肌醇3,5-二磷酸促进轴突小泡运输和突触前组装

突触是轴突神经末梢(突触前)和突触后神经元之间的接触点。在这些突触中，电脉冲被转换成化学信使，并被相邻神经元的后突触接收和感知。信使从称为突触囊泡的特殊膜囊中释放出来。

突触在传递信息的同时，也可以存储信息。虽然人们对突触的结构和功能已经相当了解，但对它们是如何形成的却知之甚少。

分子药理学研究所(FMP)的一个研究小组现在已经为这个谜团提供了重要的线索。

荧光蛋白揭示突触囊泡的发育

为了从一开始就追踪突触前的形成，研究人员使用CRISPR基因剪刀将荧光蛋白插入人类干细胞中，并从修改后的干细胞中产生神经元。多亏了荧光标记，研究人员现在能够直接在显微镜下观察正在发育的人类神经细胞中新生突触囊泡的发育。

突触囊泡是一种含有信使的膜囊泡，储存在每个突触中，将电信号转化为化学信号。这些囊泡和脚手架蛋白一起构成了突触前的中心元素，脚手架蛋白告诉突触囊泡突触在哪里，钙通道化学翻译电信号。

这三种成分都有自己的基因，因此由不同的蛋白质分子组成。由于这个原因，以前认为它们也通过不同的途径最终聚集在一个地方，形成一个功能性突触。

所有部件一起出发

然而，研究人员的观察反驳了这一假设。“突触囊泡蛋白和所谓的‘活跃区’蛋白，可能还有将突触连接在一起的粘附蛋白，共享同一总线，”研究小组负责人Volker Haucke教授在描述这一令人惊讶的发现时说。“这是非常有争议的。然而，我们在人类神经元培养中的数据似乎很清楚。”

但是这些蛋白质究竟是如何到达突触形成的位置的呢?在他们的研究中，研究人员能够证明，首先，运动蛋白的机制驱动轴突运输。根据他们的发现，主要的驱动因素是一种被称为“KIF1A”的驱动蛋白。这种运动蛋白以其与周围神经系统和大脑的神经系统疾病的关联而闻名。“我们怀疑KIF1A的突变干扰了突触前蛋白的轴突运输，导致神经系统症状，如运动障碍、共济失调或精神残疾，”Volker Haucke解释说。

此外，研究人员还能够确定轴突载体的细胞生物学特性。这又带来了另一个惊喜:虽然绝大多数分泌囊泡来自所谓的高尔基体，但轴突运输囊泡不包含高尔基体标记，但与内溶酶体系统共享标记，内溶酶体系统通常参与非神经元细胞中缺陷蛋白的降解。这是一种光学和高分辨率电子显微镜的新组合，使研究人员能够从超微结构上观察轴突运输囊泡，使他们能够描述它们的大小和形状。

发现仅存在于神经元中的转运细胞器

“我们的工作表明，神经元已经发明了一种新的细胞器，一种可能是神经元独有的运输细胞器，”FMP的博士后、该研究发表在《Science》杂志上的主要作者Sila Rizalar博士解释说。“这和共享运输途径一样鲜为人知。”

基础研究的新发现有一天可能会对临床应用有用。毕竟，当神经元之间的接触点被破坏时，无论是由于疾病、事故还是衰老过程，了解轴突运输的机制和所涉及的关键蛋白质是很重要的，以便进行治疗干预。“理想情况下，恢复或增强轴突运输以促进神经元再生或对抗衰老是可能的。”

虽然研究人员现在已经解开了突触形成的关键机制，但许多问题仍然没有得到解答，例如新发现的运输细胞器是如何形成的，它们是由什么组成的，以及它们如何将它们的货物-突触分子-运送到目的地。这也提出了一个问题，也许，终身记忆是否使用与形成突触相同的轴突运输机制来存储。

参考资料

[1] Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate facilitates axonal vesicle transport and presynapse assembly


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