Science：RNA结合蛋白FMRP有助于肿瘤逃避免疫破坏的能力

来源：作者：人气：-发表时间：2023-02-14 09:31:00【大中小】

摘要：在一项新的研究中，研究人员发现一种蛋白质在帮助肿瘤逃脱免疫损伤方面起着关键作用。这种RNA结合蛋白，被称为脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)，调节肿瘤微环境中的基因和细胞网络，有助于提高其“逃避”免疫细胞的能力。

免疫疗法是治疗癌症的前沿方法。它能使患者自身的免疫系统对抗肿瘤。我们对人体调节免疫反应的机制有了越来越多的了解，这在我们与癌症的斗争中发挥了革命性的作用。然而，尽管成功率很高，免疫治疗却一次又一次地遇到了一个顽固的障碍:肿瘤细胞往往会避开试图消灭它们的免疫细胞的“雷达”扫描。

在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院、伯尔尼大学和瑞士洛桑大学医院等研究机构的研究人员发现，一种蛋白质在帮助肿瘤逃脱免疫损伤方面起着关键作用。这种RNA结合蛋白，被称为脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)，调节肿瘤微环境中的基因和细胞网络，有助于提高其“逃避”免疫细胞的能力。正常情况下，FMRP参与调节神经元中蛋白质的翻译和mRNA的稳定性。但他们发现，在许多类型的癌症中，它都异常上调。相关研究成果发表在《Science》杂志上，论文题目为《肿瘤中RNA结合蛋白FMRP的异常高表达介导免疫逃避》。

图1 一种蛋白质在帮助肿瘤逃脱免疫损伤方面起着关键作用（图源：[1]）

FMRP是一种RNA结合蛋白，在神经元中具有多种功能，其中最突出的是对不同细胞类型中数百种仅部分重叠的蛋白质的翻译调节。此外，FMRP结合并潜在地调节参与不同功能的多种细胞蛋白的功能，它还通过转录、mRNA剪接和mRNA稳定性直接或间接地调节数百个基因的mRNA水平。

在本研究中，作者利用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除小鼠胰腺、结肠、乳腺和皮肤黑素细胞引起的癌细胞中产生FMRP的基因(FMR1)。他们评估了携带FMRP基因敲除癌细胞的小鼠和携带FMRP阳性野生型癌细胞的小鼠的存活率。他们的比较表明，两组小鼠的存活率相似，这表明FMRP本身并不参与刺激肿瘤生长。相比之下，在具有免疫功能的宿主中，肿瘤生长受损，生存期延长，这与适应性免疫系统有关。事实上，表达FMRP的WT肿瘤基本上没有T细胞，而FMRP-KO肿瘤高度发炎。CD8和CD4 T细胞的缺失恢复了肿瘤生长，降低了生存率，在WT肿瘤的免疫逃避中显示了FMRP。

图2 FMRP能使肿瘤逃避免疫系统的攻击（图源：[2]）

这些作者继续对FMRP基因敲除肿瘤和野生型肿瘤进行分子遗传学分析。全基因组基因转录存在显著差异，说明FMRP与多个基因相互作用。此外，FMRP基因敲除肿瘤在癌细胞、巨噬细胞和T细胞丰度方面与野生型肿瘤存在显著差异，这进一步提示了FMRP在调节免疫系统成分方面的作用。结果表明，表达FMRP的癌细胞产生趋化因子白细胞介素-33 (IL-33)， IL-33诱导调节性T细胞、肿瘤分泌蛋白S (PROS1)配体和外泌体诱导促瘤(M2)巨噬细胞。这两种细胞类型都具有免疫抑制作用，共同作用于对抗T细胞攻击的屏障。相比之下，FMRP-KO癌细胞下调了所有这三种因子，上调了C-C基序趋化因子配体7 (CCL7)，这有助于招募和激活T细胞。

然而，FMR1基因的mRNA和FMRP蛋白水平不足以预测癌症患者队列中的免疫治疗结果。认识到FMRP作为一种RNA结合蛋白的功能，调节mRNA的稳定性，从而在转录组数据集中调节水平，通过比较培养和肿瘤中表达FMRP和缺乏FMRP的癌细胞，开发了反映FMRP癌症调节活性的基因签名(涉及156个基因)。事实证明，FMRP癌症网络的活性基因特征对许多人类癌症的不良生存率有预后作用，这与FMRP的免疫抑制作用是一致的，在一些患者中，它与免疫治疗的不良反应有关。这项新研究表明，FMRP调节肿瘤微环境中的基因和细胞网络，所有这些都有助于肿瘤逃脱免疫损伤。

参考资料：

[1] Zeng Q, et al. Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion. Science, 2022, 378(6621): eabl7207