Science突破性研究揭示了TIP60在DNA通路和疾病机制中的作用

来源：作者：人气：-发表时间：2024-08-13 10:26:00【大中小】

摘要：酶能够直接接触DNA来执行它们的功能

为了转录我们基因中包含的信息，或者修复我们DNA中每天发生的几十次断裂，我们的酶必须能够直接接触DNA来执行它们的功能。然而，在细胞核中，这种途径是有限的，因为DNA链通常紧密地盘绕在蛋白质周围，就像线轴周围的线一样。

来自劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)、加州大学伯克利分校、系统生物学研究所和拉瓦尔大学的研究人员现在对产生包装DNA通路的蛋白质复合物TIP60有了更好的了解。了解TIP60的详细结构和行为可以帮助我们深入了解该蛋白复合物发挥作用的不同疾病，如阿尔茨海默氏症和各种癌症。这项研究发表在8月1日的《科学》杂志上。

图1 人类NuA4/TIP60乙酰转移酶和染色质重塑复合物的结构见解

“这项合作工作将结构和功能分析结合在一起，以一种强有力的方式告诉我们这种复杂的大分子组装如何执行其工作来调节我们基因组的阅读。人类TIP60的结构揭示了进化如何导致两种不同的分子功能合并为一个复合体，重新调整结构模块的方式，以适应其双重功能。”加州大学伯克利分校教授Eva Nogales说。

研究人员能够研究这种复合物的结构，它由17种蛋白质组成，以及其组成部分之间的相互作用。他们使用了几种方法，包括加州大学伯克利分校诺加利斯实验室的高分辨率低温电子显微镜。这项技术使科学家们能够在原子尺度上看到蛋白质的结构，并为三位科学家赢得了2017年的诺贝尔化学奖。

“高分辨率冷冻电子显微镜使研究复杂生物系统(如蛋白质)的分子结构成为可能，这是以前没有其他方法允许的，”拉瓦尔大学医学院教授、CHU de qubecc -拉瓦尔大学研究中心的研究员、该研究的联合负责人Jacques Côté解释说。

为了阐明TIP60的结构，Nogales和她在伯克利实验室和加州大学伯克利分校的团队纯化并研究了Côté小组制备的样品。他说:“Nogales教授不仅拥有进行这类分析所需的专业设备，而且她在高分辨率低温电子显微镜方面的专业知识也得到了全世界的认可。”

TIP60功能障碍与几种类型的癌症有关，包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和转移性黑色素瘤。它还与阿尔茨海默氏症等神经系统疾病有关。

图2 TIP60和SRCAP复合物中功能模块的亚基组成以及SRCAP的生化特性

Côté说:“当对DNA的接触受到限制时，修复DNA断裂的酶就无法发挥作用，严重的细胞损伤就会发生。”“同样的问题也会发生在肿瘤抑制基因上。为了表达它们，TIP60必须能够在DNA中打开一个开口。”

如果我们希望开发新的靶向治疗与低水平TIP60相关的疾病，包括阿尔茨海默病，那么对TIP60结构的良好理解是必不可少的。

Côté说:“对于这些疾病，我们可以开发与TIP60活性位点结合的分子来激活它。”

他补充说，对于癌症，给受影响的组织施用TIP60抑制剂可能会局部减缓癌细胞的增殖。

他说:“目前还没有好的TIP60抑制剂。现在我们知道了这个复合体的结构，我们希望事情能有所进展。”

参考资料

[1] Structural insights into the human NuA4/TIP60 acetyltransferase and chromatin remodeling complex


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