Science：一种新的抗生素可以杀死耐药细菌

来源：生物通作者：人气：-发表时间：2022-07-19 09:46:00【大中小】

摘要：洛克菲勒大学(The Rockefeller University)利用细菌基因产物的计算模型开发了一种全新的抗生素，似乎甚至可以杀死对其他抗生素有耐药性的细菌。

在对动物进行化学调整后，cilagicin在实验室中持续且安全地消除了革兰氏阳性细菌，不会损害人类细胞，并成功治愈了小鼠的细菌感染。

图1 抗生素耐药性

抗生素耐药病原体可以在合成抗生素的帮助下被打败

洛克菲勒大学(The Rockefeller University)利用细菌基因产物的计算模型开发了一种全新的抗生素，似乎甚至可以杀死对其他抗生素有耐药性的细菌。根据发表在《科学》(Science)杂志上的一项研究，这种被称为cilagicin的药物对小鼠有效，并采用一种新的机制来对抗MRSA、艰难梭菌(C. diff)和许多其他危险的感染。

这一发现意味着计算机模型可能被用于开发一类新的抗生素。洛克菲勒的肖恩·f·布雷迪说:“这不仅仅是一个很酷的新分子，这是对药物发现新方法的验证。”“这项研究是计算生物学、基因测序和合成化学共同解开细菌进化秘密的一个例子。”

在无数的细菌战争中起作用

细菌花了数十亿年的时间发明新的方法来杀死彼此，所以我们最有效的抗生素来自细菌也就不足为奇了。除了青霉素和其他几种源自真菌的著名抗生素外，大多数抗生素最初都是细菌用来对付其他细菌的武器。

伊夫宁大学教授、小分子基因编码实验室的负责人布雷迪说:“世代的进化赋予了细菌独特的作战方式，使它们能够在不让敌人产生耐药性的情况下杀死其他细菌。”抗生素药物的发现曾经主要是科学家在实验室里培养链霉菌或芽孢杆菌，然后把它们治疗人类疾病的秘密装在瓶子里。

图2 cilagicin对革兰氏阳性细菌特别有效

合成抗生素cilagicin对革兰氏阳性细菌特别有效，如上图所示的化脓性链球菌。

但随着耐抗生素细菌的增多，我们迫切需要新的活性化合物，而我们可能会耗尽那些容易开发的细菌。然而，数不清的抗生素可能隐藏在顽固细菌的基因组中，这些细菌很难或不可能在实验室中研究。布雷迪说:“许多抗生素来自细菌，但大多数细菌无法在实验室中培养。”“由此可见，我们很可能错过了大多数抗生素。”

在土壤中寻找抗菌基因，并在对实验室更友好的细菌中培养它们，是布雷迪实验室在过去15年里一直支持的另一种策略。但即使是这种方法也有一定的缺陷。大多数抗生素来自被锁定在细菌基因簇内的基因序列，这些基因簇被称为“生物合成基因簇”，它们一起工作，共同编码许多蛋白质。但以目前的技术，这样的集群往往无法实现。

布拉迪说:“细菌是复杂的，我们能够对基因进行排序并不意味着我们知道细菌会如何启动基因来产生蛋白质。”“有成千上万个没有特征的基因簇，而我们迄今只知道如何激活其中的一小部分。”

一种新的抗生素

布雷迪和同事们对无法解锁许多细菌基因簇感到沮丧，于是转向算法。通过梳理DNA序列中的基因指令，现代算法可以预测具有这些序列的细菌将产生的类抗生素化合物的结构。有机化学家可以利用这些数据在实验室合成预测的结构。

这可能并不总是一个完美的预测。布雷迪说:“我们最终得到的分子可能是这些基因在自然界中产生的东西，但不一定。”“我们并不担心它是否完全正确——我们只需要合成的分子足够接近，使其作用与自然界中进化出来的化合物类似。”

布雷迪实验室的博士后同事王宗江(Zonggiang Wang)和Bimal Koirala开始在一个巨大的基因序列数据库中搜索有希望的细菌基因，这些基因被预测会参与杀死其他细菌，但此前从未被检查过。“cil”基因簇在此背景下还未被探索，它因与其他参与制造抗生素的基因接近而脱颖而出。研究人员适时地将其相关序列输入一个算法，该算法提出了一些可能产生的化合物。一种被恰当地称为cilagicin的化合物被证明是一种有效的抗生素。

Cilagicin在实验室中可靠地杀死了革兰氏阳性细菌，对人类细胞没有伤害，并且(曾经在化学上优化用于动物)成功地治疗了小鼠的细菌感染。特别有趣的是，cilagicin对几种耐药细菌有有效的抑制作用，即使在对抗专门培养的抵抗cilagicin的细菌时，这种合成化合物仍然占了上风。

Brady, Wang, Koirala和同事们确定cilagicin是通过结合两个分子C55-P和C55-PP来起作用的，这两个分子都有助于维持细菌的细胞壁。现有的抗生素，如杆菌肽，可以结合这两种分子中的一种，但不能同时结合两种分子，而细菌通常可以通过将剩下的分子拼凑在细胞壁上来抵抗这类药物。研究小组怀疑，cilagicin使两个分子脱机的能力可能是阻止耐药性的不可逾越的障碍。

香菜霉素离人体试验还有很长的路要走。在后续研究中，布雷迪实验室将进行进一步的合成以优化该化合物，并在动物模型中对更多的病原体进行测试，以确定它可能最有效地治疗哪种疾病。

除了cilagicin的临床意义之外，这项研究还展示了一种可扩展的方法，研究人员可以使用它来发现和开发新的抗生素。布雷迪说:“这项工作是一个最好的例子，可以在基因集群中发现隐藏的东西。”“我们认为，通过这种策略，我们现在可以解锁大量的新型天然化合物，我们希望这将提供一个令人兴奋的新的候选药物库。”

参考资料：

Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance


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