Science：重磅！揭示一种新的DNA损伤修复机制

来源：作者：人气：-发表时间：2017-07-18 09:22:00【大中小】

DNA修复系统能够修复活性氧、活性羰基化合物、烷化剂、紫外线辐射、脱氧尿嘧啶整入和复制错误导致的DNA损伤。DNA修复机制包括核苷酸池消毒（nucleotide pool sanitization）、直接修复（DR）、碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）、同源重组修复（HRR）和非同源末端连接（NHEJ）。

糖化是体内的一种重要的DNA损伤来源，与增加的突变率和DNA链断裂相关联。在乙二醛（GO）和甲基乙二醛（MGO）的作用下，核酸发生永久性的糖化。作为糖代谢的副产物，GO和MGO在细胞中普遍存在，因而成为它们的主要的糖化试剂。对这些糖化试剂最为敏感的核苷酸是鸟苷酸（G）和脱氧鸟苷酸（dG）。确实，糖化鸟苷酸与DNA氧化损伤的主要产物---8-羟基脱氧鸟苷（8-oxo-dG）---一样比较普遍。尽管发生氧化的核苷酸，如8-oxo-dG，可通过鸟嘌呤氧化修复系统加以修复，但是迄今为止，人们并没有发现糖化核苷酸修复系统。

基因DJ-1能够修复糖化核苷酸

如今看来，基因DJ-1能够修复糖化核苷酸。在一项新的研究中，法国巴黎第七大学的Gilbert Richarme领导的一个研究团队报道DJ-1起着一种DNA去糖化酶（DNA deglycase）的作用，切除核酸中的额外糖分子。他们发现在体外培养的缺乏DJ-1的细胞中，DNA积累着突变，更容易发生断裂。这些发现弥补了该团队之前的报道：DJ-1让蛋白去糖化。他们写道，“DJ-1去糖化酶可能代表着仅有的修复蛋白和核酸的酶。”

在当前的这项研究中，Richarme团队将他们的研究扩展到核酸。在不含细胞的溶液中，DJ-1阻止糖分子添加到核苷酸上，而且也切除核苷酸上最近添加的糖分子。在体外培养的大肠杆菌中，缺乏DJ-1同源基因（即Hsp31、YhbO和YajL）的细菌具有的糖化DNA比野生型细菌多两倍。显著的是，它们的突变率提高了46倍，这表明当缺乏功能性DJ-1时，DNA稳定性显著下降。在人HeLa细胞系中，抑制DJ-1也会导致更多的发生糖化和断裂的DNA产生，这再次支持它在DNA修复中发挥着作用。这些发现为治疗性干预开辟新的途径。

未来的工作应当研究DJ-1突变是否会降低它的去糖化酶活性，糖化蛋白和糖化核酸是否会随着年龄增加在DJ-1基因敲除小鼠中积累。

参考文献

1. Gilbert Richarme, Cailing Liu, Mouadh Mihoub et al. Guanine glycation repair by DJ-1/Park7 and its bacterial homologs. Science, 14 Jul 2017, 357(6347):208-211, doi:10.1126/science.aag1095

2. Felix A. Dingler, Ketan J. Patel. Of sizzling steaks and DNA repair. Science, 14 Jul 2017, 357(6347):130-131, doi:10.1126/science.aan8293