深度分析人体病毒组

来源：作者：人气：-发表时间：2016-11-17 10:05:00【大中小】

自从微生物学诞生以来，研究人员着重关注让我们、我们驯养的家畜和种植的植物患病的病原体。鉴于症状的产生是了解特定病毒是否在几年前就已存在的唯一方法，因此大多数得到很好研究的病毒是那些导致疾病的病毒。但是很多病毒长期地感染人类，不会导致疾病，但是可能会导致年龄非常小的、年龄非常大的或者存在免疫抑制的人患病。

科学家成功将结缔组织细胞重编程为心肌细胞

近年来，基因组科学取得的巨大进步允许研究人员检测存在于人体内和表面上的病毒---一起被称作人类病毒组（human virome）。近期对人样品开展的基因组研究已揭示出几十种之前并不被认识的病毒存在于我们的肠道、肺部、皮肤和血液中。这新鉴定出的病毒中的一些可能导致神秘的无法解释的疾病，但是也可能的是，在大多数时间里，这些病毒中的一些在大多数人体内是无害的。了解这些新发现的病毒如何影响人类将允许我们确定它们的感染是否可被预防、治疗、忽略，或者甚至促进。

病毒谱

如今，研究人员能够利用宏基因组分析鉴定出存在于自然界中的病毒。这是通过将来自临床样品的下一代测序获得的遗传信息与所有已知的病毒的基因组进行比较而实现的。这些病毒感染所有生命分支（从人类到植物和细菌）的病毒。当一种样品含有一种之前已被鉴定出的病毒，它的基因序列能够与美国国家生物技术信息中心（NCBI）和ENA（ European Nucleotide Archive）数据库等公共数据库中的病毒序列存在80%以上的相似性。这种相似性很容易通过计算方法加以鉴定出。

更加挑战性的是新的病毒，它们的DNA或RNA基因组并没有与任何已知的病毒存在较大的匹配性。在这些情形下，研究人员能够在电脑中将病毒基因翻译为蛋白，通过计算方法寻找存在同源关系的病毒蛋白序列。由于遗传密码的冗余性和需要维持基础的蛋白结构和活性位点，所以蛋白序列要比它们的基因以一种更加缓慢的速度进行进化，因而在更长的进化时间里才是可识别出的。

利用这种新的快速描述病毒基因组的能力，数据采集正在超过我们对病毒在健康和疾病中的作用的理解。几年前，已知仅有两种多瘤病毒感染人类。利用宏基因组方法，研究人员已鉴定出13种已知的多瘤病毒毒株，而且将它们中的一些与免疫抑制移植患者和艾滋病患者的神经或肾脏损伤和皮肤癌等疾病相关联[1]。大多数的这些多瘤病毒种感染很多人（在儿童时期），随后在人体内保持静止状态，当人体免疫系统受到削弱时会给他们造成严重破坏。

这种机会致病性是在人类中发现的病毒科的典型特征。比如，一些人乳头瘤病毒（HPV）是大多数健康的成年人皮肤表面上发现的，而且未获得人们的注意[2]，然而一些特异性的HPV类型能够诱导宫颈癌或肛门癌（如今可通过早期疫苗接种加以预防）。类似地，疱疹病毒是成年人体内的一种几乎普遍的感染，在那里，它们终生地、不产生症状地存在于神经元或免疫系统细胞中。在生命后期或在遭受免疫抑制后，潜伏的疱疹病毒能够重新激活和诱导从唇疱疹到脑膜炎、淋巴瘤或卡波氏肉瘤在内的疾病。

一类很少被研究的被称作指环病毒（anellovirus）的病毒可能获得最为常见的人类病毒感染的宝座；它们能够在几乎100%的成年人血液中被检测到[3]。在人出生后不久，指环病毒就被传播，而且它们的多种毒株能够在同一个人体内建立持续性的病毒血症。鉴于它们的遗传多样性水平---多样性水平最高的一个病毒科，指环病毒可能感染不同的组织，产生不同的后果。与乳头瘤病毒一样，可想而知的是，仅有一部分指环病毒可能产生致病性。

这些常见的和持久性的病毒是否影响健康仍然正处于整理中。慢性和急性病毒感染的一个常见的后果就是免疫过度刺激。在免疫受到抑制的个人体内观察到的日益增加的指环病毒浓度表明这种病毒一直处于免疫控制之中，因而可能导致低水平的慢性炎症，其中已知这种慢性炎症导致很多健康问题。

尽管存在这种影响健康的潜力，迄今为止仍没有直接的证据证实指环病毒感染是有害的。它们的普遍存在和其他急性致病性表明它们与人类存在长期的成功的共同进化。然而，由于指环病毒感染几乎任何人，它们对健康的潜在影响是特别难以确定的。

幸运的是，科学家们最近发现猴子和啮齿动物体内的指环病毒，这会为在这些动物模型中研究这些病毒的致病性---在病毒分离和其他常见感染方面---提供一种手段。

除了上述描述的几乎普遍存在的血源性病毒之外，大量最近发现的其他病毒能够在健康人---特别是儿童---的呼吸道样品和粪便样品中检测到。这些病毒包括数量日益增加的星状病毒（astrovirus）、细小病毒（parvovirus）、小核糖核酸病毒（picornavirus）、小双核糖核酸病毒（picobirnavirus）和其他的在健康和疾病中的作用仍然在很大程度上是未知的病毒。这些关于我们的病毒组的大量新信息表明即便我们的身体非常健康，我们仍然被几种病毒长期感染，而且经常还被其他的病毒暂时地感染。因此，每种人类病毒导致疾病的观念正让位于一种更加复杂的生物学现实。

受益于我们的病毒

年轻时的病毒感染可能有助我们的免疫系统合适地发育，从而抵抗随后的感染和阻止导致过敏症的免疫过度反应。如今，已知健康婴儿的呼吸道和胃肠道病毒感染是常见的，而且通常是无症状的，这可能要归功于通过胎盘和母乳运送的母体抗体。这些较弱的病毒感染可能提供一种天然的疫苗接种来抵抗随后的相关的致病性更强的病毒的感染。正如婴儿体内人肠道和免疫系统的适当发育依赖于一种细菌性肠道微生物组的存在，一项近期的研究发现在小鼠体内，早期的肠道病毒感染能够产生类似的有益影响[4]。特别地，作为一种常见的人类病原体的有亲缘关系的共生体（commensal relative），小鼠诺如病毒（norovirus）回复在无菌的或经过抗生素治疗的新生小鼠体内受到扰乱的肠道组织形态和免疫学功能[5]。

共生病毒（commensal virus）可能也抵抗其他病毒的致病性感染。令人意外的是，据报道，与丙肝病毒（HCV）、寨卡病毒、登革热病毒属于同一个病毒科的一种病毒缓解HIV感染产生的后果。这种被称作pegivirus C（GBV-C）的病毒起初是在一例无法解释的急性肝炎病例中发现的[6]，但是研究人员随后证实它是一种常见的与这种疾病不相关联的感染。据估计，7.5亿人被GBV-C持续性感染，尽管更多的人在早前的已被清除的感染中获得抵抗这种病毒的抗体[8]。这种现象背后的机制是未知的，但是可能涉及阻断HIV复制所需的细胞表面受体或胞内组分之间的相互作用。

体内常驻性病毒的另一种潜在益处与它们对快速分裂的细胞的偏好性相关联。轶事般观察到的与病毒感染同时发生的自发性癌症消退表明病毒可能偏好地感染癌细胞，而且几种大有希望的溶瘤病毒疗法正在被开发出来抵抗人类肿瘤[9, 10]。尽管病毒感染和癌细胞裂解是否是一种常见的自然现象仍然是一个引人关注的问题[11]。

我们DNA中的病毒

除了能够感染我们的病毒之外，人类（和所有其他的脊椎动物）拥有整合到我们自己的基因组中的过去的病毒感染的痕迹。大约8%的人类基因组是由将自己插入到人生殖细胞系中的逆转录病毒DNA序列组成的，在那里，它们的一些功能被人生殖细胞系获得而在它们的宿主的存活和发育起着至关重要的作用[12]。

由这些内源性逆转录病毒表达的蛋白能够结合并且阻断可能被外源性的致病性逆转录病毒使用的细胞受体[13]。一些内源性逆转录病毒的膜融合活性也是宿主的某些细胞功能所必不可少的。比如，内源性逆转录病毒包膜蛋白导致滋养层细胞相互融合而形成一种调节母体系统和胎儿系统之间的营养物和气体交换的哺乳动物胎盘结构[14]。最近，研究人员发现在这些对胎盘发育必不可少的病毒蛋白中，一种被称作合胞素（syncytin）的蛋白也增加肌纤维形成期间成肌细胞（myoblast cell）融合：缺乏这种逆转录病毒基因的雄性小鼠而不是雌性小鼠表现出20%的肌肉质量下降[15]。同样地，这个源自病毒的参与胎盘形成的基因也参与作为胎盘动物的一种典型特征的性别二态性（雄性具有更高的肌肉质量）。

脊椎动物也接收了许多种整合性的逆转录病毒启动子来对早期胚胎发育期间的多种基因表达进行严格的协调性控制[16]。明显地，我们在富含细菌和病毒的环境中的非常长的进化史已促进人类适应很多这样额感染：从细胞水平上的适应---逆转录病毒基因驯化、过度反应的免疫系统---到文化上的适应，即旨在降低这些传染病负担的适应。

人类病毒组学的未来

随着测序和计算平台持续在改善和研究人员构建出一种更加完整的感染人类的病毒基因组目录，检测病毒感染将变得更加快速和更加灵敏。分析血液、呼吸道拭子或粪便样品和在几小时或者甚至几分钟内报道它的完整病毒内含物的能力可能使得公共卫生工作者能够快速地理解和更好地控制传染病爆发，而且可能有朝一日成为诊断性实验室的标准做法，或者甚至被消费者直接使用。这种对已知的病毒病原体的快速识别可能降低不必要的抗生素使用和相应的细菌耐药性扩散。

基因组方法也将允许大分子流行病学研究准确地测量哪些病毒与不同地理区域中的疾病相关联。这种信息将确定哪些病毒导致最大的疾病负担和有助确定哪些疫苗和降低传播的措施将是最为效果的。远大的计划还在进行中：对所有哺乳动物物种中的所有病毒进行测序和预测哪些病毒最有可能跨越物种感染人类。人类病毒也可能通过突变或与动物病毒发生重组变得更加致病性。更好地理解是什么让一些病毒具有致病性---除了持续地监控人类病毒组对健康和疾病的影响，特别是人类-动物交互的热点区域---可能为下一次重大的病毒流行病提供早期的警报信号。

参考文献：

A cornucopia of human polyomaviruses. Nat Rev Microbiol, 11:264-76, 2013.
Human skin microbiota: High diversity of DNA viruses identified on the human skin by high throughput sequencing. PLOS ONE, 7:e38499, 2012.
Human anelloviruses: An update of molecular, epidemiological and clinical aspects. Arch Virol, 160(4):893-908, 2015.
Expanding the role of the virome: Commensalism in the gut. J Virol, 89:1951-53, 2015.
An enteric virus can replace the beneficial function of commensal bacteria. Nature, 516:94-98, 2014.
Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: A transfusion-transmissible agent. Science, 271:505-08, 1996.
Tropism of human pegivirus (formerly known as GB virus C/hepatitis G virus) and host immunomodulation: Insights into a highly successful viral infection. J Gen Virol, 96:1521-32, 2015.
Role of GB virus C in modulating HIV disease. Expert Rev Anti Infect Ther, 10:563-72, 2012.
Oncolytic immunotherapy through tumor-specific translation and cytotoxicity of poliovirus. Discov Med, 19:359-65, 2015.
Oncolytic parvoviruses: From basic virology to clinical applications. Virol J, 12:6, 2015.
A new protoparvovirus in human fecal samples and cutaneous T cell lymphomas (mycosis fungoides). Virology, 496:299-305, 2016.
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Fighting fire with fire: Endogenous retrovirus envelopes as restriction factors. J Virol, 89: 4047-50, 2015.
Syncytin is a captive retroviral envelope protein involved in human placental morphogenesis. Nature, 403:785-89, 2000.
Genetic evidence that captured retroviral envelope syncytins contribute to myoblast fusion and muscle sexual dimorphism in mice. PLOS Genet, 12:e1006289, 2016.
Retroviral transcriptional regulation and embryonic stem cells: War and peace. Mol Cell Biol, 35:770-77, 2015.