神经信号调节新发现：L-或D-氨基酸？镜像分子可改变神经元的信号！

来源：作者：人气：-发表时间：2023-03-16 09:25:00【大中小】

摘要：单个氨基酸的手性取向可以决定海蛞蝓（sea slugs）的神经肽是激活某个神经元受体还是另一个受体。由于不同类型的受体负责不同的神经元活动，这一发现提示了大脑或神经系统或具有另一种调节其细胞之间错综复杂、维持生命的信号通讯的方式。

多肽是一种氨基酸短链，可以在包括神经元在内的细胞之间传递信号，同时存在于大多数动物的中枢神经系统和血液中。像许多其他分子一样，肽中的氨基酸可以采用两种形式之一，这两种形式具有相同的原子基团组成，但排列的方向差异使其旋光性呈镜像方向：L和D——化学家通常称之为分子的手性：左手和右手。到目前为止，L-型氨基酸在多肽中更为常见，被认为是默认的。但是当酶真的把L变成D时，这个看似微小的转变可能会把一个潜在的治疗分子变成有毒分子，反之亦然。

现在，内布拉斯加大学林肯分校的研究人员James Checco, Baba Yussif和Cole Blasing在一项新研究中揭示了分子镜像的全新作用。该团队第一次证明，在海蛞蝓的神经肽中单个氨基酸的手性可以决定肽激活某种神经元受体或者另一种神经元受体。由于不同类型的受体负责不同的神经元活动，这一发现提示了大脑或神经系统调节细胞之间错综复杂的、维持生命的信号交流的另一种潜在方式。研究结果发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上。

图1 内布拉斯加大学化学家James Checco (中间), Baba Yussif (右边)和 Cole Blasing

“我们发现了一种生物学工作的新方式，”James Checco说。“这是自然的方式，帮助确保肽进入一个信号通路而不是另一个。更多地了解这种生物学将有助于我们在未来的应用中利用它。”Checco对神经肽信号的兴趣可以追溯到他作为博士后研究员的时候看到一项研究证明了一种含有D-氨基酸的肽可以激活海蛞蝓中的神经元受体，这种特殊的受体只对含有D-氨基酸的肽有反应，使其从L到D的翻转类似于开关。

后来，Checco自己发现了第二个这样的受体。与最初引起他兴趣的受体不同，Checco发现的受体对全部是L-氨基酸的肽和其中含有单个D-氨基酸的肽都有反应。但该受体对含有全部L-氨基酸的肽更有反应——相比之下较低浓度的L-肽时即可激活。他似乎找到了一个更接近于调光器的东西，而不是开关。“我们不禁在想：这就是事情的全部吗?”Checco说。“到底发生了什么?”如果这种D-分子在激活受体方面更低效，为什么还要制造它呢?”

图2 同一氨基酸的左旋体和右旋体的基本构型

研究小组认为，也许海蛞蝓中还有其他对含有D-氨基酸的肽敏感的受体。如果是这样，也许其中一些受体会对它做出不同的反应。 Yussif是一名在读博士，他开始寻找那些与Checco发现的相似的海蛞蝓受体。他最终缩小了候选名单，然后研究小组克隆了这些受体，并成功地在细胞中表达，然后将它们引入与之前相同的含D-氨基酸的肽。其中一个受体有反应。但这种受体——几乎和Checco原来的受体相反——对含有D-氨基酸的肽的反应比对它的全L-形式要积极得多。

图3 Checco手持加利福尼亚海兔，一种海蛞蝓。

“你可以看到一个相当戏剧性的转变，”Checco说，“事实上，现在D-氨基酸在激活这种新受体方面比L-更有效。”研究小组意识到，那个单独的氨基酸的手性方向正在引导它的肽激活一个受体或另一个受体。在全L-状态下，神经递质更倾向于Checco的那个受体。另一方面，当特定的L变成D时，它转而支持了Yussif发现的受体。

研究亮点

中枢神经系统依赖不同类型的神经递质向不同的受体发送不同的信号，其中多巴胺和血清素在人类中最为著名。然而，考虑到许多动物信号的极端复杂性和微妙性，Checco认为它们可能进化出同样复杂的方式来微调由单一神经肽发出的信号，这是有道理的。他说:“这种交流过程需要非常、非常严格的监管。”“需要制造正确的分子。它需要在正确的时间被释放。它需要在正确的位置释放。实际上，它需要在一定的时间内降解，这样你就不会有太多的信号。“所以有了所有这些调控，”“现在是一个全新的水平。”

可惜的是，使用大多数实验室现成的仪器很难识别含有D-氨基酸的天然肽。他怀疑这是至少到目前为止还没有在人体内发现含有D-氨基酸的多肽的原因之一。他还怀疑这种情况将会改变——当它发生时，它可以帮助研究人员更好地掌握大脑信号的功能和与疾病相关的功能障碍。Checco说:“我认为我们很可能会在人类身上发现这种修饰的肽。”“这可能会开辟针对特定目标的新的治疗途径。更多地了解这些东西是如何运作的，可能会令人兴奋。”

研究人员将继续研究，他们想知道全L-和含D-的肽——即使是那些同样可能激活受体的肽——是否会以不同的方式激活该受体，对细胞产生不同的影响。“这是一个受体系统，但还有其他的，”Checco说。“所以我认为我们想要开始扩展和发现更多这些肽的新受体，以真正了解这种修饰如何影响信号和功能。我真正想长期进行这个项目的地方，是在整个生物学领域，更好地了解这种修饰的作用。”

参考资料：

[1] Mirror-imaging in molecules can modify neuron signaling.