是什么杀死了贝多芬？Cell子刊最新研究利用贝多芬的基因组找到了线索

来源：作者：人气：-发表时间：2023-03-24 13:34:00【大中小】

摘要：一个国际科学家团队利用路德维希·范·贝多芬的五缕基因匹配的头发，首次对他的基因组进行了测序。

研究重点：

国际科学家团队从一绺头发中破译了著名作曲家贝多芬的基因组。
研究表明贝多芬有肝病的倾向，并感染了乙型肝炎，加上他酗酒，这可能是他死亡的原因。
现代亲属的DNA指向贝多芬父系的婚外恋“事件”。

一个国际科学家团队利用路德维希·范·贝多芬的五缕基因匹配的头发，首次对这位著名作曲家的基因组进行了测序。

这项研究由剑桥大学、圣何塞贝多芬中心和美国贝多芬学会、鲁汶大学、家谱数据库、波恩大学医院、波恩大学、波恩贝多芬之家和马克斯·普朗克进化人类学研究所领导，揭示了关于贝多芬健康的重要信息，并对他最近的血统和死因提出了新的问题。

1802年秋天，贝多芬去世前，他给他的兄弟们写了一封信。这位著名的作曲家对自己逐渐丧失的听力感到心烦意乱，恳求他们在他死后找到他的医生，“以我的名义描述一下我的病情”。

两个多世纪以来，研究人员已经最接近实现这一愿望。科学家们从保存下来的据说是贝多芬的头发中提取了遗传物质。此前从这位作曲家的头发或头骨碎片中提取遗传物质的尝试都以失败告终。但是，过去二十年来，对数百年历史的降解样本进行DNA测序的方法取得了进展，这使得这项最新研究成为可能。

发表在《当代生物学》杂志上的最新一项研究表明，来自贝多芬生命最后七年的五绺头发的DNA都来自同一个人，与他有记载的祖先相匹配。通过将基因数据与经过仔细检查的起源历史相结合，研究人员得出结论，这些头发“几乎可以肯定是真的”。

图1 研究人员首次对贝多芬基因组进行了测序

这项研究的主要目的是揭示贝多芬的健康问题，其中著名的问题包括听力逐渐丧失，从他25岁中后期开始，最终导致他在1818年功能性失聪。研究小组还调查了贝多芬慢性胃肠道疾病的可能遗传原因，以及导致他于1827年去世的严重肝病。

从他在波恩的岁月开始，这位作曲家就患有“严重的”肠胃疾病，这种疾病在维也纳继续恶化。1821年夏天，贝多芬至少两次发作黄疸，这是肝病的一种症状。肝硬化一直被认为是他在56岁时死亡的最有可能的原因。

贝多芬健康的基因线索

科学家团队无法找到贝多芬耳聋或肠胃问题的确切原因。然而，他们确实发现了肝脏疾病的一些重要遗传风险因素。他们还发现了他在最后一次患病前几个月感染乙型肝炎病毒的证据。

该研究的主要作者、来自剑桥大学的Tristan Begg说:

“我们可以从贝多芬在生命的最后十年使用的‘谈话簿’中推测，尽管很难估计他的饮酒量，但他的饮酒非常规律。与他同时代的大多数人都声称，按照19世纪早期维也纳的标准，他的饮酒量是适度的，但这些来源之间并没有完全一致的说法，这可能仍然相当于今天已知的对肝脏有害的酒精量。如果他在足够长的一段时间内大量饮酒，那么与他的遗传风险因素的相互作用就可能解释他的肝硬化。”

研究小组还认为，贝多芬的乙肝感染可能导致了他严重的肝病，而酒精摄入和遗传风险加剧了这种疾病。然而，科学家们警告说，这种感染的性质和时间——这将极大地影响贝多芬的肝病——目前还无法确定，同样警告说，他饮酒的真实程度仍然未知。

贝多芬的听力损失与几个潜在的原因有关，其中包括与不同程度的遗传因素有关的疾病。对经过鉴定的头发样本的调查并没有揭示听力损失的简单遗传来源。

波恩大学医院人类遗传学研究所的Axel Schmidt博士说:

虽然目前还无法确定贝多芬听力损失的明确基因基础，但科学家们警告说，不能严格排除这种情况。解释个体基因组所必需的参考数据正在稳步改进。因此，贝多芬的基因组有可能在未来揭示他听力丧失的原因。”

事实证明，不可能为贝多芬的胃肠道不适找到遗传解释，但研究人员认为，基于基因组数据，乳糜泻和乳糖不耐症的可能性很小。贝多芬还被发现具有一定程度的抗肠易激综合症(IBS)的基因保护，这通常被怀疑是原因之一，这使得这一解释不太可能。

马克斯·普朗克进化人类学研究所的 Johannes Krause说:“我们不能确定是什么杀死了贝多芬，但我们现在至少可以确认存在显著的遗传风险，以及乙型肝炎病毒感染。”“我们还可以排除其他一些不太可信的基因原因。”

“考虑到已知的病史，很有可能是这三个因素的某种组合，包括他的饮酒，共同起作用，但未来的研究必须澄清每个因素的影响程度。”

图2 用于基因组测定的贝多芬头发样本源自Stumpff

鉴定贝多芬的头发

研究小组总共对来自英国、欧洲大陆和美国的公共和私人收藏的8个头发样本进行了认证测试。在此过程中，研究人员发现，至少有两跟头发不是贝多芬的，其中曾被认为是15岁的音乐家费迪南德·希勒(Ferdinand Hiller)从这位刚刚去世的作曲家的头上剪下的。

之前的分析支持了这样的观点：贝多芬患有铅中毒，这可能是导致他的健康问题的一个因素，包括他的听力损失。

“既然我们现在知道‘Hiller lock’来自一位女性，而不是贝多芬，那么早期仅仅基于这把锁的分析都不适用于贝多芬。未来检测铅、鸦片和汞的研究必须基于经过认证的样本。

图3 地理-遗传学三角定位贝多芬祖先可能的位置

家族之谜

研究小组分析了比利时现存亲属的基因，但在他们中没有找到匹配的。根据家谱研究，其中一些人在16世纪末和17世纪初与贝多芬有共同的父系祖先，但他们与在真实头发样本中发现的y染色体不匹配。研究小组得出结论，这很可能是贝多芬的直系父系中至少有一次“婚外恋亲子事件”的结果，即婚外关系所生的孩子。来自鲁汶大学的遗传系谱学家Maarten Larmuseau说:

“通过DNA数据和档案文件的结合，我们能够观察到路德维希·范·贝多芬的法律家谱和生物学家谱之间的差异。”

研究表明，这一事件发生在亨德里克·范·贝多芬于1572年在比利时的卡本豪特受孕和七代之后的路德维希·范·贝多芬于1770年在德国波恩受孕之间的直接父系关系中。尽管由于没有洗礼记录，人们对贝多芬父亲的亲子关系提出了质疑，但研究人员无法确定这一事件发生的年代。

“我们希望通过向研究人员公开贝多芬的基因组，也许还可以在最初的时间序列中添加更多经过验证的锁，关于他的健康和家谱的剩余问题有一天可以得到答案。”

参考资料：

[1] Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven