“瑞士军刀”转录因子不仅能结合DNA和蛋白质，还能结合RNA

来源：作者：人气：-发表时间：2023-07-19 09:35:00【大中小】

摘要：研究人员发现，许多转录因子结合RNA，微调其基因表达的调节，这表明了新的治疗机会。

转录因子它们是多功能蛋白质，包含多个特化区域。它们的一端有一个可以与DNA结合的区域。在另一端，它们有一个可以与蛋白质结合的区域。转录因子帮助调节基因表达——开启或关闭基因，提高或降低它们的活性水平——通常与它们结合的蛋白质合作。它们将自己和伴侣蛋白固定在基因调控序列的结合位点上，将基因表达所需的成分聚集在一起。

转录因子是一个众所周知的蛋白质家族，但麻省理工学院生物学教授和怀特黑德生物医学研究所成员Richard Young及其同事的新研究表明，我们对它们的了解并不完整。在7月3日发表在《Molecular Cell》杂志上的一篇论文中，Young和怀特黑德研究所的博士后Ozgur Oksuz和Jonathan Henninger揭示，除了DNA和蛋白质，许多转录因子也可以结合RNA。研究人员发现，RNA结合使转录因子在DNA结合位点附近停留的时间更长，有助于微调基因表达。这种对转录因子如何工作的重新思考可能会导致对基因调控的更好理解，并可能为基于RNA的治疗提供新的靶点。

图1 研究发现RNA结合使转录因子在DNA结合位点附近停留的时间更长，有助于微调基因表达

Young说:“这就好像你一生都带着一把瑞士军刀，因为它的刀片和剪刀，你突然意识到刀后面的一小块奇怪的东西是一把螺丝刀。它一直盯着你的脸，现在你终于看到了，这把刀的用途比你想象的要多得多。”

转录因子的RNA结合是如何被忽视的

一些论文，包括来自Young实验室的一篇，先前已经确定了单个转录因子能够结合RNA，但研究人员认为这是特定转录因子的怪癖。相反，Young, Oksuz, Henninger和合作者已经表明，RNA结合实际上是至少一半转录因子中存在的共同特征。

“我们发现转录因子结合RNA是一种普遍现象，”Oksuz说。“过去的个别例子被认为是例外。其他研究认为转录因子中RNA结合的迹象是人造的——是实验的意外，而不是真正的发现。线索一直都在那里，但我认为早期的工作过于关注DNA和蛋白质的相互作用，而没有考虑RNA。”

研究者之所以没有认识到转录因子的RNA结合区域，是因为它不是一个典型的RNA结合区域。典型的RNA结合域形成稳定的结构，研究人员可以用当前的技术检测或预测。转录因子不包含这样的结构，因此对RNA结合域的标准搜索并没有在转录因子中发现它们。

Young、Oksuz和Henninger得到了最大的线索，即研究人员可能忽视了人类免疫缺陷病毒(HIV)中的某些东西，这种病毒会产生一种叫做Tat的转录因子样蛋白质。它通过与病毒的RNA结合，然后将细胞机制招募到其上，从而增加了HIV RNA基因组的转录。然而，Tat不包含结构化RNA结合位点;相反，它结合来自一个称为富含精氨酸基序(ARM)的区域的RNA，该区域是非结构化的，但对RNA具有高亲和力。当ARM与HIV RNA结合时，这两个分子一起形成更稳定的结构。

研究人员想知道Tat是否比任何人意识到的更类似于人类转录因子。他们浏览了转录因子的列表，并没有寻找结构化的RNA结合域，而是寻找ARM。他们找到了很多;大多数人类转录因子在其DNA和蛋白质结合区之间含有一个类似ARM的区域，这些序列在动物物种中是保守的。进一步的测试证实，许多转录因子确实使用它们的ARMs结合RNA。

RNA结合微调基因表达

接下来，研究人员测试了RNA结合是否会影响转录因子的功能。当转录因子的ARMs发生突变，无法与RNA结合时，这些转录因子在寻找目标位点、留在目标位点和调节基因方面的效率就会降低。突变并没有完全阻止转录因子的功能，这表明RNA结合有助于基因调控的微调。

进一步的实验证实了RNA结合对转录因子功能的重要性。研究人员突变了一种对胚胎发育很重要的转录因子的ARM，并发现这导致了斑马鱼的发育缺陷。此外，他们查看了已知会导致癌症和遗传性疾病的基因突变列表，发现其中许多突变发生在转录因子的RNA结合区域。这些发现表明RNA结合在转录因子调控基因表达中起着重要作用。

它们也可能提供治疗机会。研究人员发现，转录因子与RNA分子结合，这些RNA分子是在基因组的调控区域产生的，转录因子与DNA结合。这组转录因子包括可以增加或减少基因表达的因子。“有证据表明，RNA可以通过与正转录因子和负转录因子的相互作用来调节基因表达，”Henninger说，“我们可以设想使用现有的基于RNA的技术来靶向RNA分子，潜在地增加或减少疾病环境中特定基因的表达。”

参考资料：

[1] Transcription factors interact with RNA to regulate genes