探秘FDA细胞工厂的“黄埔军校”

来源：作者：人气：-发表时间：2018-03-26 13:49:00【大中小】

随着医学技术的不断发展，细胞免疫治疗逐渐取代靶向治疗、个体化治疗等成为肿瘤治疗领域内的热点关注。迄今为止依然是细胞免疫疗法中唯一治疗实体瘤的普列威（Provenge）无疑是这一研发热潮的鼻祖和领军产品，这也是目前治疗晚期前列腺癌的唯一细胞免疫治疗药物。

细胞免疫治疗药物采用的原料为患者的自体活细胞，因此对生产环境乃至物流要求极其繁复苛刻，确保其产品质量。Provenge作为全球获批的首个细胞免疫治疗药物，其工厂毫无疑问也是最早获批的细胞工厂。

2017年，研发和生产Provenge的美国生物医药公司丹瑞（Dendreon）被中国民营企业三胞集团以8.199亿美元全资收购，随着这一细胞免疫治疗行业的“独角兽”企业易主，Provenge完整的知识产权、生产技术及工厂、研发平台和人才团队也都被三胞集团收入囊中，世界首个细胞工厂也向中国揭开了神秘面纱。

细胞工厂每平米造价超1万美元

Provenge是利用患者自身的免疫系统对抗前列腺癌，它的主要效应细胞为激活抗原递呈功能的自体树突状细胞（DC）。Provenge治疗通常包含3次回输，每次间隔2周时间。从2010年4月Provenge获FDA批准后，至今已有近3万名患者接受了治疗。

前列腺癌病人可以去全美国130个采血中心抽取血样，Dendreon的专利性追踪系统IntellivengeTM拥有庞大的计算和监控能力，结合航班信息、天气状况以及采血中心的地理位置等实时提供最近的可调及资源，保证每一位患者的血样在18小时内能够转运至Dendreon的细胞工厂。

工作人员在递送患者血样进入洁净室

细胞工厂的制备、培养、质检等环节是细胞免疫治疗的关键所在。制备Provenge的过程中，PAP（在95%的前列腺癌细胞表面有特异性表达的前列腺酸性磷酸酶）与GM-CSF（粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子）融合制成专利性重组融合蛋白PA2024。PA2024与病人血样中提取的自体单个核细胞共同培养36-44小时后，其中的DC可摄取该融合蛋白并将其消化为多肽后表达于DC的表面，成为活化状态。之后在18个小时内被递送到全美50个州的各采血中心回输至患者体内。当活化的DC被重新回输入患者体内后，可以结合并激活抗原特异性细胞毒性T 细胞，并通过活化的T细胞对前列腺癌细胞发起进攻，延长患者的生存期。

在这个过程中，细胞工厂的质量控制至关重要。Dendreon在美国先后建有数个大型细胞工厂，每个工厂均遵守FDA严格的GMP质控标准，是FDA批准的最早的细胞工厂。

据Dendreon COO Christina Yi介绍，Dendreon的每个细胞工厂面积均超过10000平米，工厂的整体造价超过1.5亿美元。拥有洁净操作间超过80个，最大的特点是流程设计非常独特，将洁净区层层包围在工厂正中，最大限度地避免了交叉污染。细胞工厂里仅以产品的生产过程为中心，就建立了八个以上的管控流程，这些流程互不干扰，充分保证了产品的质量和安全性。位于加州的Seal Beach工厂自2008年便开始设计，直到2012年才正式投入使用，经过了长达四年的设计、施工、验证过程，每个步骤精益求精，以确保符合质控标准。

Dendreon在Provenge生产过程建立了世界上第一个针对个体化细胞治疗的管理系统Chain of Identity（COI，身份链）和Chain of Custody（COC，监控链），该系统现在也成为了细胞免疫治疗的行业标准之一。此外，Dendreon还建立了完善的细胞工厂电子管理系统（ERP），涵盖了病人的血样采集、运输到细胞工厂、生产、质量检测、运输回医疗中心、回输给病人完整的过程。电子管理系统的运用不仅提高了整体管理的效率，而且大大提高了产能。

Dendreon的IntellivengeTM监控室

工作人员在递送患者血样进入洁净室

FDA细胞工厂的“黄埔军校”

值得一提的是，Provenge作为世界上第一个自体细胞免疫治疗产品，其生产和质量管理过程与传统的化疗药品非常不同，因此经历了美国历史上最严格的审批流程。从1994年提交IND至2010年4月29日获批，Provenge团队协助美国FDA建立起世界上第一个细胞治疗监管的规范，为美国乃至世界的细胞治疗行业建立了初步的标准和监管通路。

Provenge产品上市7年多来安全有效的临床实践，多次成功技术转移，共确立超过300项标准化流程操作，合理的功能模块布局、严谨的人物流动线设置、高效的检测手段以及全面的追踪系统，也使得其细胞工厂成为该行业的“范本”。Dendreon所建立的各种检测标准、生产指导原则也成为了美国FDA为后续细胞治疗产品的商品化确立的金标准。

2013年，Dendreon的新泽西工厂出售给了正在进行细胞治疗研发初期的诺华公司（Novartis）。正是在新泽西工厂，诺华制备并生产出了FDA批准的首个CAR-T产品Kymriah。同一年，Dendreon的Seal Beach工厂成为FDA细胞免疫治疗GMP的培训基地，这个“黄埔军校”可以帮助美国细胞免疫治疗监管和从业人员充分了解细胞免疫产品生产过程的各项要求。

据悉，美国生物科技新贵Kite Pharma公司的质控体系也是参照Dendreon，甚至Dendreon Connect的技术标准被直接照搬成Kite Connect。Dendreon创建的患者身份管理系统Chain of Identity（身份链）也被行业内的公司同名沿用。Dendreon细胞工厂所培养的人才在业界也是被争抢的对象，Juno的CEO曾担任Dendreon的COO，因此在研发和工艺的设计上沿用的也是Dendreon的理念。

“升级版”细胞工厂将在中国完工

三胞集团自去年6月完成收购Dendreon的交易交割后，积极推进在中国的落地，希望尽快让中国和亚洲患者用上世界先进的细胞免疫药物。目前，已完成香港实验室的收购和改造计划，上海张江实验室的选址和设计也已经确定。

Dendreon董事长徐芳表示，对于张江实验室，一方面中国团队将与美国团队密切合作，力求复制美国细胞工厂成熟的设计流程和标准化生产规范；同时，也会结合中国对细胞免疫疗法产品生产的GMP标准、现代化洁净室设计理念，打造更人性化、更先进的世界一流细胞工厂，以更好的产品品质服务中国前列腺癌患者。徐芳还介绍，为配合未来更加丰富的产品管线，张江实验室设置了多条洁净生产功能区，一方面提供更充足的产能，也避免了多管线生产时可能产生的交叉污染等风险。

据悉，香港及上海张江的Provenge细胞工厂均在紧锣密鼓地建设中，预计将在2018年中完成施工，向Provenge在中国的生产又迈出一步。