TNF-α:历久弥新的促炎细胞因子靶点
TNF-α是目前市场价值较高的生物药靶点之一,相关的原研生物药近十年来的销售总额持续增长,尤其是TNF-α抑制剂在风湿类疾病治疗中的重要作用。但是一些副作用也使得此类药物的临床应用受到限制。国内外的科研人员探索TNF抑制剂炎性关节疾病精准治疗的脚步也从未停止,一直在研究TNF-α及其抑制剂的相关机制,以求“靶握精准”,找到更佳的治疗策略。
何为TNF-α?
TNF-α即肿瘤坏死因子,也被称作cachectin和TNFSF1A,是TNF超家族的配体。它是一种多效细胞分子,在炎症、细胞凋亡和免疫系统发育中起着核心作用。 TNF-α由巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、CD4 +T细胞NK细胞分泌。许多转化细胞系分泌TNF-α。TNF-α属于促炎细胞因子,参与正常炎症反应和免疫反应,可以协同调节其它细胞因子的产生、细胞存活和死亡来协调组织的稳态。
TNF-α存在两种生物活性形式:跨膜形(tmTNF-α)和分泌形(sTNF-α)。在许多病理状态下产生增多,包括败血症、恶性肿瘤、心脏衰竭和慢性炎性疾病。TNF-α也可以由肿瘤相关微环境中的恶性细胞和免疫细胞产生,其作为内源性肿瘤启动子,通过产生炎症生态环境来促进恶性疾病的进展。
TNF-α对各种肿瘤细胞有细胞毒性,是介导细菌感染的免疫应答的一个重要因素。在感染性休克、自身免疫疾病、风湿性关节炎、炎症和糖尿病也扮演了重要的角色。
TNF-α的作用机制及生理功能
TNF-α在炎症级联反应的上游启动阶段,是Th1信号通路关键的细胞因子,可以诱导胶质形成细胞和血管内皮细胞表达细胞间粘附分子(ICAM-1),促使活化的中性粒细胞和T细胞由表皮向真皮迁移。TNF-α也参与Th17信号通路,与树突状细胞和组织细胞相互作用产生IL-12和IL-23;IL-23参与初始T细胞分化成Th17细胞的过程,随后Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、IL-26和TNF-α;上调的Th22细胞增加了IL-22和TNF-α分泌,导致IL-22刺激角质形成细胞的增殖。
TNF-α的生物学功能多种多样,作用机制也比较复杂,一方面对某些类型的感染具有抵抗力,另一方面会导致病理并发症,这可能与激活的各种信号通路有关。TNF-α可通过激活中性粒细胞和血小板、增强巨噬细胞/NK细胞的杀伤能力以及刺激免疫系统来增强感染抵抗力,还可在多种自身免疫性疾病中发挥病理作用,如移植物抗宿主排斥反应和类风湿性关节炎。TNF-α具有抗恶性细胞毒性,在动物模型中与干扰素联合使用,可治愈侵袭性非免疫原肿瘤。TNF-α还参与生理性睡眠调节。服用外源性TNF-α可诱导睡眠增加。
TNF-α与跨膜TNFR相互作用,通过独特而复杂的信号通路控制细胞生存或诱导细胞凋亡。TNF-α介导激活TNFR1调节多种过程通过细胞凋亡决定细胞命运。通过NF-κB信号途径激活TNFR2会起到细胞保护重要作用。所有有核细胞都表达TNF受体。
TNF-α相关研究
促炎和抗炎细胞因子能调控免疫系统的功能,比如增强TNF-α合成,与关节炎或炎症性肠道疾病发展有关,因此TNF-α成为重要的药物靶点。抗TNF-α治疗在关节炎、银屑病、炎症性肠病和其他一些炎症性疾病中取得了不同程度的成功。值得注意的是,TNF-α是人体正常的免疫分子之一。因此,未来的研究可能会开发出一种保护细胞免疫系统但选择性阻断TNF-α作用的药物组合,以便在长期内克服抗TNF-α治疗的副作用。
TNF-α细胞因子靶向多种类型的细胞,具有多种生物学功能,一直是生命科学研究领域重要的细胞因子之一。为了方便大家更好、更直观的了解TNF-α,我们义翘神州特制作了一个短视频,对TNF-α的生物学功能、信号通路及相关科研试剂进行介绍,欢迎大家扫码进行预约。
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