为什么卡特的癌症好了

来源：生物谷作者：人气：-发表时间：2016-03-08 09:14:00【大中小】

去年12月6日，美国前总统Jimmy Carter发表声明说，在使用默沙东的免疫检查点PD-1抗体药物Keytruda之后，此前在他大脑中出现的黑色素瘤（melanoma）消失了。

Carter奇迹般的康复，一度使Keytruda成为抗癌“神药”。今年2月26日，耶鲁大学肿瘤中心免疫学主任陈列平教授在接受《知识分子》采访时也表示：肿瘤免疫治疗PD-1/PD-L1抗体正在成为最好的抗癌药。

免疫系统作为人体基础的疾病防御机制，在维护人体健康中有重要作用。由于癌细胞与正常细胞之间存在巨大的差异，因此人体免疫细胞可以根据癌细胞表面的特殊标志物识别出癌细胞，并将其杀死。然而，在癌细胞与免疫细胞漫长的搏杀过程中，癌细胞为了逃脱免疫细胞的追杀，也进化出躲避免疫细胞追杀的能力。比如说，抑制免疫细胞的活性，降低免疫细胞的杀伤力；再比如说，继续突变，产生新的标志物，让免疫细胞无法识别。这两种方法在一定的范围内都有效，这也是人类一直没有搞定癌症的原因。

后来，人类为了战胜癌症，发明了免疫检查点抑制疗法，Carter就是这样被治好的。然而，从事免疫治疗研究的大牛们不得不面临一个现实问题：抗PD治疗并不是对所有晚期肿瘤病人都有效。

从目前的统计结果来看，PD-1/PD-L1抗体仅对20%~30%的肺癌患者有效果。如果该肺癌患者的肿瘤组织为PD-L1阳性，这一数字会提高到50%左右，与理想中的100%有较大差距。

PD-1/PD-L1抗体作为靶向治疗药物，头顶着“精准治疗”的光环。然而它在目标患者身上的治疗效果，着实让我们大跌眼镜。当然，对于这一现象，目前也有两个解释。

第一个是：癌组织中携带靶点的细胞比率会影响治疗效果。就拿默沙东的PD-1抗体药物Keytruda来讲，如果患者癌组织内超过50%细胞PDL1阳性，45%的患者会出现肿瘤缩小或保持稳定的情况；与之相比，对于不足50%细胞PDL1阳性的患者，只有16.5%的人出现上述效果；而对于那些很少细胞PDL1呈阳性的患者，这个比例就下降到10.7%左右。

第二个是：免疫细胞可识别的肿瘤标志物的多寡与分布。这一点是免疫细胞猎杀癌细胞关键的一步，然而目前对这部分的认识并不是十分清楚。直到伦敦学院大学联合哈佛和麻省理工学院开展相关的研究，肿瘤标志才与免疫治疗之间建立关系。

上周五（3月3日）他们的研究成果，在线刊登在《科学》杂志上：他们发现肿瘤新抗原（neoantigen，肿瘤标志物）的异质性（heterogeneity）会对免疫治疗的效果产生影响。

肿瘤组织在生长的过程中，会产生大量的基因突变，目前几乎所有人都接受这一观点。其中有一些基因的变异，会产生一些异常蛋白，当这些蛋白通过一定的路径跑到癌细胞表面时，它就成了新抗原（neoantigen）。正是这些新抗原影响了PD-L1阳性患者对相应药物的响应程度。那这又是如何影响的呢？

Nicholas McGranahan的研究发现，在肿瘤组织的内部实际上有很多新抗原，从几十到数百不等（当然，实际可能比这个还要多）。根据基因突变的时间点来算，早期基因突变产生的新抗原可能在癌组织中更广泛的存在，而相对较晚产生的基因突变产生的新抗原在癌组织中的比率相对较小。这就导致了一个现象，如果体内免疫细胞可以识别早期基因突变导致的新抗原，就可以猎杀更多的癌细胞，此时患者的疗效会更好；如果体内免疫细胞更多的识别晚期基因变异产生的新抗原，猎杀的癌细胞会相对较少，这是就会出现响应后复发，或者不响应的的现象，这种现象也叫癌症的耐药性。

在研究过程中，McGranahan团队发现，肿瘤组织中包含的早期新抗原越多，患者恢复的越好，反之亦然。

McGranahan团队的这一新发现解释了很多患者对免疫治疗不响应的原因。同时也为未来癌症的精准治疗指出了两条新路子。第一条是找出广泛分布于肿瘤细胞中的早期新抗原，并找到识别这种新抗原的免疫细胞，体外扩大培养之后，输回患者体内；第二条是根据新抗原合成疫苗，激发免疫细胞对携带有该抗原的癌细胞产生强烈的免疫反应。

然而，这两种方法能否奏效也未可知，因为早在2012年就有人在研究新抗原，当时他们也是想利用新抗原开发疫苗，尽管他们不知道这里面的关系。在他们的研究中，他们根据50个新抗原制作疫苗，其中只有8个能够激起小鼠的免疫反应。这项研究表明，只有少部分新抗原可以激发免疫反应。所以McGranahan团队给我们的想象面临着巨大的考验。