新方法显著延长多肽药物在体内的半衰期

来源：作者：人气：-发表时间：2017-07-19 09:25:00【大中小】

多肽（peptides）具有高亲和力、高选择性、低毒性、易于合成等优点，是理想的药物分子。然而不幸的是，多肽在体内的半衰期很短，部分原因是酶的降解，但主要是由于其尺寸很小，这意味着它们能够被肾脏从血液中滤过，通常在几分钟内。例如，多肽药物胰岛素，一旦到达血液，其半衰期只有4-6分钟，静脉注射催产素的半衰期也仅为10-15分钟。

快速的肾脏清除率意味着多数已获批的多肽药物被设计为起效必须非常快，而需要具有延长半衰期药物治疗的疾病，并不能很好地采用多肽类药物进行治疗。

延长多肽在体内循环半衰期的一种潜在方法是利用一种配体（ligand）将多肽锚定到具有更长寿命的血清蛋白上，例如白蛋白（albumin）。白蛋白是最丰富的血清蛋白，其半衰期为19天。在理想情况下，配体应很容易地合成并附着在多肽上，同时与白蛋白具有很高的亲和力。地特胰岛素（insulin detemir）、德谷胰岛素（insulin degludec）、利拉鲁肽（liraglutide）是最常见的3种多肽药物，其结构中均含有可结合白蛋白的脂肪酸，目前已应用于糖尿病的临床治疗。

以前也有研究人员尝试开发基于脂肪酸或多肽的配体。然而，胰岛素试验表明，虽然脂肪酸配体被发现确实能延长胰岛素的半衰期，但它们并不能很好地结合白蛋白。相反，基于多肽的配体与白蛋白结合良好，但却表现出很差的溶解性，影响胰岛素的分布。

来自瑞士联邦理工学院（EPFL）基础科学系和化学科学与工程研究所的研究人员设想了一种配体设计，结合了多肽和脂肪酸的优点，该设计通过氨基酸侧链将脂肪酸偶联至短肽上。理想情况下，脂肪酸独自能与白蛋白结合，亲和力在微摩尔范围内，而多肽部分则能通过与白蛋白形成额外的联系作用，来增强这种亲和力。

一种双环肽（白色）通过新开发的配体（绿色）与血清白蛋白（红色）结合

在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表的一篇名为《Acylated Heptapeptide Binds Albumin with High Affinity and application as Tag Furnishes Long-Acting Peptides（酰化七肽高亲和力结合白蛋白及其作为标签应用于长效多肽药物的开发）》的文章中，EPFL研究人员描述了一种用于配体开发的迭代方法，该方法基于多轮的多肽修饰和筛选。通过这种方法，研究人员获得了一种多肽序列，能将脂肪酸的结合力提高27倍。由此产生的高溶解性嵌合配体或标签，针对人血清白蛋白具有非常高的亲和力（Kd=39nM），并能通过标准的合成技术添加至多肽药物分子上。在动物模型中，这种新的配体被证明可以将生物活性肽的半衰期延长25倍，达到7个小时。在一项体内评价试验中，这种新配体将一种多肽因子XIIa抑制剂的半衰期由大约15分钟延长至5.6个小时，在兔子体内保持抗凝血活性长达8小时。

令人鼓舞的是，鉴于该标签对兔和大鼠血清白蛋白的亲和力较人血清白蛋白的亲和力弱，采用这种嵌合配体标记的多肽药物在人体内的半衰期将更长。在文章中，研究人员表示，这种高亲和力白蛋白配体有望将多肽药物在人体内的半衰期延长至数天，这将大大拓宽多肽作为治疗药物的应用范围，从目前已上市的主要用作受体激动剂的短效制剂到需要解决长时间作用的长效类多肽药物。

EPFL教授Heinis表示，预计该团队的研究工作将引起更多研究者和制药企业的关注。因为该团队开发的这种配体适用于几乎任何多肽（包括小分子蛋白），同时可以在标准合成器进行的固相多肽合成过程中被加入到任意多肽，因此能很容易地应用于学术和工业实验室。

Heinis教授透露，该团队目前正在利用这种配体标记的治疗性多肽开展动物研究。不过在文章中，EPFL团队并没有透露具体的治疗性多肽或目标分子。此外，这种配体也可以用来有效地改造现有的治疗性多肽，这也是该标签一个非常具有吸引力的应用，该团队期待着它能用于此目的。

Heinis教授是总部位于英国剑桥的初创生物制药公司Bicycle Therapeutics的联合创始人，该公司成立于2009年，开发了一个名为Bicyle的双环肽治疗平台（详情点击：Bicyle平台），EPFL在该公司持有股份。EPFL指出，新的配体也可以用于改善Bicycle公司的双环肽平台的动力学特性。

今年6月，Bicycle公司在B系列融资中筹集到了4000万英镑（约合5200万美元），用于推进多个管线项目至临床试验，其中包括先导抗癌双环药物偶联物（BDC）候选药物BT1718，该药预计将在今年启动人体临床试验。BT1718靶向膜型基质金属蛋白酶-1（MT1-MMP），该酶在广泛类型的实体瘤中表达，包括三阴性乳腺癌（TNBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。