线粒体移植的替代方案

来源：生物谷作者：人气：-发表时间：2015-04-27 09:03:00【大中小】

线粒体是密切与能量代谢相关的细胞器，无论是细胞的成活(氧化磷酸化)和细胞死亡(凋亡)均与线粒体功能有关，特别是呼吸链的氧化磷酸化异常与许多人类疾病有关。流行的观点认为，线粒体在进化史上是一种细菌，被其他细胞捕获吞噬后变成一个细胞器。线粒体具有产生能量物质ATP的能力，也拥有自己独立于细胞核的遗传基因，当然在进化过程中已经失去部分基因，需要依靠细胞核的基因协助编码一些功能蛋白。例如人类的线粒体只有37个基因。

线粒体是细胞内除细胞核以外携带遗传信息的细胞器，正因为如此，如果线粒体内遗传信息发生突变，就会发生线粒体病。线粒体病是遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷，致使ATP合成障碍、能量来源不足导致的一组异质性病变。线粒体基因由于复制周期短，出现突变的几率是细胞核基因的1000倍。大约5000名新生儿中就会出现1名因为线粒体基因突变导致的疾病。

线粒体基因突变会影响线粒体功能，导致一些能量需求大的组织器官如脑和肌肉的功能异常。Luft等(1962)首次报道一例线粒体肌病，生化研究证实为氧化磷酸化脱耦联引起。Anderson(1981)测定人类线粒体DNA(mtDNA)全长序列，Holt(1988)首次发现线粒体病患者mtDNA缺失，证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因，建立了有别于传统孟德尔遗传的线粒体遗传新概念。根据线粒体病变部位不同可分为： 1.线粒体肌病侵犯骨骼肌为主。 2.线粒体脑肌病同时侵犯骨骼肌和中枢神经系统。3.线粒体脑病侵犯中枢神经系统为主。

线粒体基因和细胞核最大的区别是只能来自母亲的卵细胞，出现这种现象的具体原因目前仍在研究中。科学家根据这一特征，采用线粒体移植技术避免这种孩子出生，基本思路就是将母亲的线粒体更换为其他健康女性的线粒体，这样出生的孩子理论上有两个母亲一个父亲。

最近科学家采用另外一种技术，就是设法对突变的线粒体基因进行中和，这一研究的基本思路是保留有害基因的同时，给机体提供一定比例的正常线粒体，最近关于中国学者对人类胚胎基因修改的研究已经引起了国际学术界的争论，对线粒体进行修改，如果从将来应用角度考虑，将来必然和细胞核基因修饰面临类似的争议。不过这比较属于补充性方案，相对的伦理学问题会比较少。

加州索尔克生物研究所Alejandro Ocampo等的最新研究在4月23日发表在《细胞》杂志上，其基本思路就是将发生突变的线粒体进行选择性破坏，保留正常的线粒体。

虽然线粒体异常可导致疾病，但并不是所有线粒体都存在异常，产生疾病的可能性往往决定于突变线粒体在所有线粒体中的比例。Ocampo和他的同事发育生物学家 Juan Carlos Izpisua Belmonte意识到，如果减少卵细胞或受精卵细胞内线粒体突变的比例，应该能减少这类遗传病的发生率。于是他们采用细胞注射技术将RNA片段注射到卵细胞或受精卵细胞内，这种RNA片段能产生切割DNA的核酸内切酶，核酸内切酶能寻找到特定的突变线粒体基因，通过切割破坏这些目标突变线粒体基因。Ocampo和Izpisua Belmonte用小鼠卵细胞和受精卵进行实验，这种细胞内拥有来自两种不同种系小鼠的线粒体。将设计好的可以产生核酸内切酶的RNA片段注射到细胞内后，结果发现只对其中一种种系小鼠的线粒体进行选择性破坏，通过将这种受精卵移植到代孕小鼠可生出健康的小鼠，对这些小鼠胎儿的检测发现，大约60%的目标种系小鼠的线粒体被选择性破坏。

随后他们实验将小鼠卵细胞内融合进来自人类患者的突变线粒体，对这些细胞内人类突变线粒体进行选择性破坏，结果发现能清洗掉20-50%的突变线粒体。

当然这一技术距离应用尚待时日，对人类生殖细胞和胚胎细胞进行基因修饰在许多国家是非法的，也被认为不符合伦理学的行为。最近许多学者提出倡议，应该先制定好形成法律和伦理学规范后再进行着类研究。Izpisua Belmonte和 Ocampo正在等待伦理学授权后进行人类细胞研究。

英国剑桥大学分子生物学家Michal Minczuk认为，科学家需要证明这种基因修饰不会对胚胎造成破坏。大量胚胎细胞线粒体破坏后，胚胎移植存活率会下降。

加拿大麦吉尔大学分子遗传学家Eric Shoubridge认为，对人类线粒体病来说，用这种方法的难度比较大，因为人类线粒体病一般存在多种类型的DNA突变。

Izpisua Belmonte认为，这种注射RNA的方法比较起线粒体移植简单地多，不容易造成卵细胞的破坏，因此相对容易被临床接受。