摘要：与健康人群相比，免疫功能低下群体存在长期感染新冠病毒的风险，在病毒的持续性感染中，部分感染者体内很有可能会出现多种携带关键突变的新冠病毒。因此，我们不得不思考，新冠病毒在免疫抑制人群体内的进化，是否会在新冠病毒的变异过程中起着关键作用呢？

研究人员指出，免疫抑制群体存有长期感染新冠病毒的风险，在持续性感染的过程中可能会导致新冠病毒新变体出现。由于全球存在大量患有先天性或获得性免疫抑制的人群，因此有必要分析免疫抑制与高传播性或更致病性新冠变体的产生之间究竟存在何种关联。

近日，国际权威医学期刊The Lancet发表了一篇题为“Where is the next SARS-CoV-2 variant of concern?”（图1）的评论文章。文章表示，免疫力低下的新冠感染者体内可能正在进化着下一代新冠变异体[1]。评论中提到，新冠大流行的特点是一波又一波的新型变异毒株不断侵袭人们，而目前的初步数据表明，这些新冠病毒变体很可能有部分来自于新冠病毒的长期感染者，比如某些免疫力低下的感染者。

图1 文章截图（图源：The Lancet）

文章中提到，免疫功能较低的群体，比如艾滋病毒感染者或接受器官移植者，这些群体由于免疫力低下其免疫系统可能很难阻止新冠病毒的持续性感染。初步数据表明，新冠病毒在免疫力低下感染者体内可能会持续数月。然而，随着时间的推移，新冠病毒很可能会在这些免疫力低下的感染者体内获得新突变，因为它们可能会逃避免疫介导的中和并不断提升其自身感染人类细胞的能力。

此外，由于免疫力低下感染者体内持续感染中的病毒种群大小不受传播瓶颈的限制，与在一般健康人群体内相比，免疫力低下感染者体内新冠病毒的突变速度会加快。因此，这种持续变异通常会让病毒产生相当大的基因新颖性。尽管单个宿主内病毒的进化压力可能不同于宿主之间传播的适应，但有理由假设下一个“关切变异株”很可能会来自于具有高度遗传多样性、具有耐药性的感染者群体[1]。

就在《新英格兰医学杂志》曾发表过的一篇文章中，学者们也呼吁要重点关注免疫功能低下的人群，病毒在这些人体中的持续性感染会为新病毒的出现提供温床。报告作者Morgane Rolland博士表示：“在免疫功能低下的人群中观察到的部分免疫反应，为病毒的进化变异创造了独特的环境，病毒能够在免疫受损的个体中持续数周或数月，并发展为携带一系列突变的变异株。”

“持续新冠”是一种比较罕见的情况，与“长期新冠”不同。在长期新冠中，一般认为病毒已经从感染者体内清除，但是仍然存在相关症状；而持续新冠则意味着病毒在持续、活跃地复制。对于免疫功能受损地感染者来说，其面临持续性病毒感染的风险较高[2]。

今年4月份，有报告指出一名免疫系统严重衰弱的英国患者持续感染新冠病毒长达505天，这一病例的病毒感染情况凸显了保护弱势人群免受新冠病毒感染的重要性。为弄清楚其中相关性，英国盖伊和圣托马斯国民保健信托基金会传染病专家斯奈尔研究团队，调查了持续性感染新冠病毒的人群体内会出现哪些突变，以及变体是否会出现进化。他们的研究涉及9名持续感染时间至少8周的新冠感染者，这些感染者都存在因器官移植、艾滋病毒、癌症或其他疾病的治疗而导致免疫功能低下的问题。

研究人员每次对感染者进行测试时，都会对感染者体内病毒进行基因检测，以确定感染的是同一病毒而不是多次感染。最终基因测序结果显示，这些感染者体内的新冠病毒会随着时间的推移变化。遗传分析显示，在这9名感染者中，有5名感染者体内病毒至少出现一次突变，感染天数长达505天的感染者体内被检测出携带10种突变[3]。据此，研究团队表示，免疫功能较差的感染者比较容易长期感染新冠病毒，且容易发生突变，他们也因此怀疑有些变体很有可能就是来源于此。斯奈尔指出：“我们确实需要注意，有些人更容易受到持续感染和严重疾病等问题的影响”。

国际权威学术期刊The Lancet Microbe发表了一篇来自法国里昂医院的通讯，题为“Sotrovimab drives SARS-CoV-2 omicron variant evolution in immunocompromised patients”（图2）。在这篇通讯中，研究人员报告了免疫力低下的新冠感染者在接受Sotrovimab单药治疗后，其体内的新冠变异毒株奥密克戎出现了变异进化，在刺突蛋白337和340位点上迅速产生了耐药突变，进而对Sotrovimab产生了极强的抗药性[4]。

图2 通讯截图（图源：The Lancet Microbe）

由于Sotrovimab是少数几个对广泛流行的奥密克戎BA.1依旧有效的单克隆抗体药物之一，因而检测突变的流行情况至关重要。从2021年12月至2022年3月，作为法国国家呼吸道病毒中心在里昂地区医院进行病毒常规基因组监测的一部分，研究者在18882个奥密克戎BA.1病毒基因中发现24个存在刺突蛋白340和337位点突变的病毒基因，出现频率为0.13%。在4025个奥密克戎BA.2病毒基因中发现1个存在刺突蛋白340和337位点突变的病毒基因，出现频率为0.02%。尤为值得注意的是，这25个携带刺突蛋白337和340位点突变的病毒基因样本对应的18名新冠感染者中，有8名感染者存在可用临床数据，且他们都存在免疫功能低下的问题。这8名患者在出现症状后0-10天接受了Sotrovimab治疗，6名患者在治疗前不存在刺突蛋白337和340位点的突变，但在治疗5-18天后，他们体内的新冠病毒以6%-100%的频率检测到带有刺突蛋白337和340位点突变的奥密克戎病毒[4]。

对此结果，研究人员表示，选择抗性病毒逃逸变体的出现与新冠病毒持续排毒时间有关，有些感染者的排毒周期长达43天，只有一名感染者在第24天输注恢复期血浆后清除了病毒感染。这些结果表明，Sotrovimab可以快速选择BA.1和BA.2中337和340位点的突变。并且，值得注意的是，这些突变仅仅在接受Sotrovimab治疗的免疫功能低下的感染者体内出现。正因为如此，研究人员表示，对于单克隆抗体作为免疫功能低下群体的单一治疗方法应该重新加以评估。他们还认为，对接受单克隆抗体治疗的免疫功能低下的感染者应加强病毒血随访，包括病毒测序和病毒载量评估。

当下，我们还并未完全战胜新冠病毒，由于病毒的突变性，想要完全战胜新冠病毒或许我们还有很长的一段路需要走。积极研发新冠疫苗以及新冠特效药非常重要，这是有效防控新冠病毒的两道重要防线，但同时也需要关注部分特殊群体，比如免疫抑制人群，关注并有效保护这部分特殊群体，或许也是有效防控新冠病毒的一个重要手段。

[1]Dennehy JJ, Gupta RK, Hanage WP, et al. Where is the next SARS-CoV-2 variant of concern? Lancet. 2022 May 21;399(10339):1938-1939. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00743-7. PMID: 35598619; PMCID: PMC9119661.
[2]英国一患者持续感染新冠长达505天
[3]最新发现！免疫力低容易长期感染新冠病毒更容易突变,科学家解读食用菌是如何增强免疫系统！
[4]Destras G, Bal A, Simon B, et al. Sotrovimab drives SARS-CoV-2 omicron variant evolution in immunocompromised patients. Lancet Microbe. 2022 May 27:S2666-5247(22)00120-3. doi: 10.1016/S2666-5247(22)00120-3. Epub ahead of print. PMID: 35636438; PMCID: PMC9142137.