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研究人员发现了非酒精性脂肪性肝炎的新分子靶点

来源:生物通作者:人气:-发表时间:2022-08-29 09:21:00【
摘要:非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以肝脏脂肪变性、炎症和损伤为特征,已成为肝细胞癌等终末期肝病的主要病因之一。然而,是什么推动了它的发展?二十多年前,人们提出了“双重打击”理论来解释NASH的发病机制,其中脂肪变性是“第一次打击”,氧化应激是“第二次打击”。现在,我们知道这一点已经过时了。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以肝脏脂肪变性、炎症和损伤为特征,已成为肝细胞癌等终末期肝病的主要病因之一。然而,是什么推动了它的发展?
二十多年前,人们提出了“双重打击”理论来解释NASH的发病机制,其中脂肪变性是“第一次打击”,氧化应激是“第二次打击”。现在,我们知道这一点已经过时了。我们对NASH分子机制的了解仍然有限,这严重阻碍了治疗方案的发展。
来自复旦大学中山医院和上海交通大学附属第六人民医院的研究人员和其他合作者,通过三种饮食或化合物诱导的小鼠慢性肝炎症和损伤模型,共同确定了NASH发病的一种新的分子机制。
NASH发病的一种新的分子机制
图1 NASH发病的一种新的分子机制(图源:[1])
在本研究中,通过无偏倚的rna测序分析和后续的验证,研究人员发现胰岛素样生长因子2mrna结合蛋白2 (IGF2BP2)是一种新型的N6-methyladenosine (m6A)修饰型阅读器,在NASH小鼠肝脏中显著增加。在NASH患者肝脏标本中进一步证实了IGF2BP2的上调,提示其具有重要的临床意义。探讨IGF2BP2的生物学功能在活的有机体内采用的策略包括腺病毒和腺相关病毒介导的过表达和腺病毒介导的敲除。研究人员得到了一致的结果,表明IGF2BP2过表达可诱导健康小鼠肝脏脂肪变性、肝脏炎症和损伤,而IGF2BP2基因敲除可有效改善NASH发病机制。深入分析分子特征表明,IGF2BP2显著上调炎症反应和纤维化相关基因,以及多种趋化因子和趋化因子受体。这种基因表达模式与NASH患者非常相似。此外,研究人员还发现,IGF2BP2可诱导肝细胞死亡和肝脏中性粒细胞浸润,这是人类NASH的两个重要特征。最后,研究人员论证了IGF2BP2在NASH发展中的作用机制。IGF2BP2结合并稳定TAB2的信使RNA,导致下游炎症信号通路NF-kB和JNK的激活,从而诱导肝脏炎症、损伤和肝细胞凋亡。
IGF2BP2过表达导致小鼠肝脏脂肪变性、炎症和肝细胞凋亡
图:IGF2BP2过表达导致小鼠肝脏脂肪变性(左)、炎症(中)和肝细胞凋亡(右)。
总之,本研究证实了IGF2BP2是NASH发生发展过程中的关键调控因子。抑制IGF2BP2的表达或活性可能是治疗NASH的有效靶点。此外,研究人员提出NASH可以在没有体重变化和全身代谢紊乱的情况下,绕过单纯的脂肪变性,从健康的肝脏迅速直接转化为NASH。代谢功能不全性脂肪性肝炎(MISH)在本研究中首次被确定,尽管仍需进一步深入研究。
参考资料:
[1]Promotion of nonalcoholic steatohepatitis by RNA N 6-methyladenosine reader IGF2BP2 in mice

 

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