与肾癌免疫治疗抵抗相关的蛋白质

来源：作者：人气：-发表时间：2025-05-12 13:50:00【大中小】

摘要：研究人员分析了转移性肾癌患者的血样，作为免疫治疗抵抗研究的一部分。

UT西南医学中心研究人员发现的一种蛋白质可能会导致对免疫检查点抑制剂的耐药性，这是一种广泛用于治疗癌症的免疫疗法。研究结果发表于Communications Medicine将糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）与治疗后复发联系起来，并表明它可能有助于肿瘤逃避转移性肾细胞癌的免疫监视。

图1 对免疫检查点疗法产生获得性耐药性的机制由糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）信号级联反应所引发

研究负责人说：“发现血清GPNMB作为获得性耐药性的预测因子和克服癌症免疫治疗耐药性的潜在靶点，有助于进一步改善癌症患者的预后。”皮肤病科UT Southwestern和哈罗德·西蒙斯综合癌症中心 Kiyoshi Ariizumi教授说。

Kiyoshi Ariizumi博士是犹他州西南大学皮肤科教授，也是哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心的成员。

检查点抑制剂通过消除阻止免疫细胞识别和消除肿瘤的分子“刹车”，提高了许多晚期癌症患者的生存率。然而，最初对这种免疫治疗有反应的患者中，有一半以上在持续治疗的几个月到几年内，由于获得性耐药性，最终复发。

为了更好地了解这种耐药性是如何形成的，UT西南大学的研究人员分析了39名接受免疫检查点抑制剂治疗的转移性肾癌患者的肿瘤和血液样本。在最初反应积极的患者中，28%的患者在两年内产生了耐药性，与血液中GPNMB水平的升高相一致。通过比较治疗前和疾病进展后收集的样本，该团队调查了可能导致复发的分子变化。

图2 血液中可溶性糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（sGPNMB）水平升高与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后12周时的肿瘤进展显著相关

另一方面，在细胞应激期间，核糖体活动通常会减少，因此可供发生碰撞的核糖体数量减少。因此，含有m6A的mRNA得以积累并转化为应激反应蛋白。

Jaffrey博士说：“m6A途径通常有助于抑制细胞的应激反应，但我们知道在细胞应激时一定有一个开关将其关闭，而核糖体是这个开关的关键要素。”

这项发现可能对癌症治疗具有启示意义。新兴的抗m6A疗法通过抑制催化m6A在mRNA上形成的酶METTL3，正在进行临床试验。这项研究提出了这些药物可能通过诱导应激反应蛋白的表达来发挥作用的可能性，而应激反应蛋白已知可以抑制某些癌细胞的生长。

Jaffrey博士说：“我们的新发现为预测哪些类型的癌症将对应METTL3抑制剂提供了策略，这可以帮助我们识别出将对该疗法反应最佳的患者。”

参考资料

[1] Acquired resistance to immune checkpoint therapy is caused by glycoprotein non-metastatic melanoma protein B signal cascade


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