抑制肝癌转移的新机制

来源：作者：人气：-发表时间：2023-08-07 10:23:00【大中小】

摘要：环状RNA ( circular RNA，circRNA )对HCC肿瘤黏附和侵袭的调控作用，是多种细胞过程的重要调节因子，并与癌症进展密切相关。

转移尤其是肝内转移是肝细胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC )治疗的主要挑战。细胞骨架重塑已被确定为介导肝内播散的一个重要过程。环状RNA ( circular RNA，circRNA )对HCC肿瘤黏附和侵袭的调控作用，是多种细胞过程的重要调节因子，并与癌症进展密切相关。

2023年7月17日，浙江大学蔡秀军及史亮共同通讯在PNAS 上在线发表题为“Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer”的研究论文，该研究发现了一种核circRNA--circASH2，它在HCC组织中优先丢失，并通过改变肿瘤细胞骨架结构抑制HCC转移。

肌动蛋白的关键结合蛋白原肌球蛋白4 ( TPM4 )被证明是circASH2的主要靶标，并且在转录后水平被抑制。这种调控是基于信使RNA ( mRNA ) /前体mRNA的剪接和降解过程。此外，circASH2增强的核Y - box结合蛋白1 ( YBX1 )的液-液相分离增强了TPM4转录本的降解。总之，该研究揭示了一种具有肿瘤抑制作用的circRNA，并揭示了HCC进展的精细调节机制。

图1 研究发现了一种核circRNA--circASH2

肝癌是全球癌症相关死亡率的第四大原因，而肝细胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC )占原发性肝癌的大多数。尽管有全面的治疗方案，晚期HCC患者的预后仍然很差。早期肝内转移，尤其是微小转移，是HCC治疗和改善预后的巨大挑战。对HCC进展机制的深入了解可能是药物开发的关键。

细胞迁移是肿瘤转移的关键步骤，尤其是上皮来源的肿瘤。在此过程中，细胞骨架的重组和重塑是不可或缺的。哺乳动物细胞骨架是最复杂和功能多样的结构之一，参与运动、粘附、对外力的反应和细胞形状的适应等过程。前期研究表明，与细胞外基质( extracellular matrix，ECM )的黏附与HCC转移密切相关。同时，肿瘤细胞的粘附已被证明是细胞骨架形成和下游信号激活的开始。此外，细胞骨架状态能够影响细胞与ECM的相互作用。在细胞骨架蛋白中，原肌球蛋白4 ( TPM4 )是肌动蛋白结合蛋白中的一员，参与非肌细胞的细胞骨架，可以为F - actin提供稳定性，调节其他肌动蛋白结合蛋白。尽管TPM4在多种恶性肿瘤中被报道为癌蛋白，但其上游机制仍不清楚。

前体信使RNA (前信使RNA )剪接是真核生物基因表达的基本过程。在这个过程中，可变剪接是形成表达模式的主要机制，而剪接调控因子如核不均一核糖核蛋白( hnRNPs )和富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子对可变剪接起调控作用。此外，许多共调节因子也参与了这一过程。Y盒结合蛋白1 ( YBX1 )是已知的RNA结合蛋白( RBP )，可与hnRNPs形成功能复合物，调控pre - mRNA剪接和mRNA降解。YBX1是一种高度无序的蛋白，中间具有固定的结构，适合与RNA相互作用。有趣的是，固有无序被确定为蛋白质液-液相分离( LLPS )的关键特征。

“这是一个惊人的证明，一剂CRISPR-Cas13可能意味着生与死的区别。我们正在以这项研究为基础，进一步开发改变生活的核酸疗法。A*STAR地理信息系统副主任兼首席科学家周伟梁博士说。

图2 微阵列分析发现circASH2在HCC中具有转移抑制作用，并受DHX9调节（图源自PNAS ）

活跃的LLPS介导无膜区室的形成，从而时空调控许多关键的细胞过程，包括pre - mRNA剪接。LLPS通常由弱的、动态的多价相互作用驱动，与固有无序区域( IDR )和脚手架核酸分子相关。同时，非编码RNA ( noncoding RNAs，ncRNAs )，如NEAT1和SNHG9，可以与RBPs结合，以浓度或结构依赖的方式诱导LLPS。最近的一项研究也表明，环状RNA ( circRNA ) VAMP3驱动CAPRIN1的LLPS并促进细胞质中应激颗粒的形成。ncRNAs如何影响LLPS引起了研究者的广泛关注。但要绘制全貌还需要鉴定更多的功能性RNA。

circRNAs是一种广泛存在且具有功能的RNA种类。根据其定位和与其他分子的相互作用，circRNAs可以调节转录和剪接，调节mRNA的稳定性和翻译，影响蛋白质的功能和代谢，甚至在不同的生物学和病理生理条件下直接作为翻译模板。在肿瘤研究中，越来越多的证据表明circRNA在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。然而，circRNA在临床上的应用还有待进一步研究。

该研究对人类HCC样本中的circRNomics进行了深入分析，并确定了环状RNA ASH2 ( circRNA )是一种具有转移抑制作用的circRNA。circASH2破坏肿瘤细胞骨架，减弱细胞粘附。临床上，circASH2表达下调提示HCC患者预后更差。机制上，circ ASH2诱导YBX1的LLPS，进而调控hnRNPs / YBX1复合物。通过这种方式靶向TPM4转录本并特异性促进其降解。总之，该研究证实了TPM4相关的细胞骨架/肿瘤粘附通路抑制了HCC的进展。

参考资料：

[1] Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer.