重磅论文再指马兜铃酸为强致癌物，该限用还是禁用？

来源：作者：人气：-发表时间：2017-10-24 09:25:00【大中小】

15年前，马兜铃酸被列为 1 类致癌物。包括欧洲、美国、中国台湾和香港地区纷纷禁止了含马兜铃酸的中药的使用，但在中国大陆许多家庭都备有含马兜铃酸成分的中成药。

含马兜铃酸成分的中成药
图片来自Science期刊，doi:10.1126/science.aan6619

马兜铃酸遗毒

其实，2013 年 8 月初，新加坡国立癌症中心教授郑敏展等人在《科学转化医学》(Science Translational Medicine) 上刊发论文表示，含有马兜铃酸的中草药可以引发肾部的基因突变，进而导致肾癌。研究者还指出，马兜铃酸很有可能与肝癌存在联系。

当年 8 月末，英国药品和健康产品管理局 (MHRA) 在官网发布了一项警告，提醒国民谨慎选用没有经过英国官方注册通过的中药，原因是这些中药有高含量的有害毒素。　　1997 年，英国就对含有马兜铃酸成分的药品进行处方管理，而后完全禁用。但在三年前，根据 BBC 的报道，一名 48 岁的华裔女医生销售给一位英国患者的药品中含有马兜铃酸的成分，导致该病人先是肾衰竭，随后患上癌症。法官认为，这一案件显示英国对中医中药安全性缺乏管理。

2004 年欧盟颁布《传统植物药注册程序指令》，要求欧盟市场上销售的中成药必须在 2011 年 4 月 30 日完成注册，否则不许销售。虽相对简化了申请的法规文件，其对中药注册的要求完全等同于化学药物，但至今中国企业未有一家通过欧盟注册。北京中誉威圣知识产权代理有限公司合伙人李春暄认为，英国药管局对中成药的禁令部分原因在此。

而最新的研究已确凿无疑表明马兜铃酸具强致癌性，但含有马兜铃酸的中草药在大陆地区仍在销售。管理部门已意识到这些药物的风险，因此将含有马兜铃酸的药物纳入处方药管理，且建议用量少。不过，临床具体的用药量却难以掌握。

强致癌性

林口长庚纪念医院是台湾最大的肿瘤医院。冯思中 2003 年底从瑞典回台湾，即在此院担任泌尿肿瘤科主任，专注肾病有关的研究与治疗。冯思中发现，台湾的肾病患者与欧洲的患者有着很大差别。

在台湾，肾癌多发生在上泌尿道，包括输尿管和肾盂。“这些病例在世界范围内并不常见，更为常见的是下泌尿道发生病变。”冯思中说。

吸烟一直被认为是引发上泌尿系统癌变的因素，但是在女性吸烟比例并不高的台湾，中年女性发病比例明显高于男性。经研究认定，马兜铃酸为这一现象的主要元凶。

马兜铃酸的安全性在上世纪 90 年代初受到比利时研究者的质疑。当时，一些服用了减肥药的女性发生肾衰，而这些减肥药是含有马兜铃酸的中药。至 2000 年，比利时有超过 100 名患者在 1990 年到 1992 年证实服用同一家诊所开出的植物成药，至少有 70 个病人需要肾移植或做血透治疗。

经医学界确认，马兜铃酸是导致肾癌的元凶，并找到诱发癌症的突变基因 p53。

新加坡国立癌症中心教授郑敏展带领的研究小组从事马兜铃酸致癌性的研究，其与冯思中在上世纪 90 年代于瑞典相识，当时二人在同一实验室从事与肾癌相关的研究。此后，二人逐渐萌生想法，希望全面解读马兜铃酸引发的肾部基因突变。

有九位癌症患者参与了他们的实验，即用全基因组测序的方法，将正常细胞和病变细胞进行测序、比较，寻找规律。

研究者发现，马兜铃酸可造成的损伤远远超过此前人们的预期，其引发的泌尿道上皮癌，每百万个基因可造成 150 个突变点，破坏力远胜紫外线引发皮肤黑色素瘤的 111 个和抽烟引发肺癌的 8 个。

同时，研究者从这些突变中总结出了规律，马兜铃酸可以将基因中的 A 核酸改写成 T 核酸，使基因在复制过程中发生错误，并逐渐演变成癌症。

“我们可以将这一个特异性的变异作为马兜铃酸的基因指纹。”郑敏展举例说，就好像小偷在作案后留下的指纹，这个基因指纹可以用来判断，癌症是否由马兜铃酸导致。

药物代谢首先经过肝脏解毒，然后由肾脏排出。服用含有马兜铃酸的药物后，也要经过这一代谢过程，那么马兜铃酸是否同样在肝脏留下了“基因指纹”？

一方面为了验证，一方面出于好奇，郑敏展和冯思中按照这个判断，在肝脏上也找到了马兜铃酸的“指纹”。“这完全是个意外收获。”郑敏展说。通过数据库数据比对，研究人员认为，至少有 10% 的肝癌案例与马兜铃酸有关。不过，研究者仍需在未来进一步确凿两者的关系。

禁用还是限用

最新的研究结果进一步清晰印证了马兜铃酸可引发的基因突变的数量达到几百万个。

郑敏展甚至认为，马兜铃酸可以占据当下最强致癌物质的榜首。

大陆地区未有计划将这些含马兜铃酸的药物全部禁用。早在 2002 年，国际癌症研究机构就曾对传统中药进行致癌风险评估，将马兜铃酸列为 1 类致癌物，即已确认其对人类有致癌性。包括欧洲、美国、中国台湾和香港地区纷纷禁止了含马兜铃酸的中药的使用，但中国大陆并没有这么做。

马兜铃酸在中医药界有着特殊的意义。国家食品药品监督管理总局药品评价中心夏东胜分析，马兜铃酸导致肾损害事件在 2003 年就被媒体爆出，打破了中药“没有毒副作用”的传统观念，使人们对中药毒性的认识有了一个较大的转折，医学界开始重新审视中药的安全性。

2001 年，在国家中医药管理局资助下，中药安全评价实验室做了含马兜铃酸中药 (关木通、广防己和龙胆泻肝丸) 的安全评价研究。结论是，所有含有马兜铃酸的中药材均应禁用或限用，并积极寻找代用品。

然而，2005 年新修订的《国家药典》只禁用了广防己、青木香、关木通这三种被认为含马兜铃酸较高的药物。其余含有马兜铃酸的中药则被列为处方药管理，希望借此来减少或规范含马兜铃酸的药物的使用。

事与愿违。甘肃定西市人民医院肾内科工作人员李玉霞发表的论文显示，2004 年—2008 年间对药房的用药量统计，含马兜铃酸药物的使用量在逐年增加。

冯思中认为，“这一措施对控制马兜铃酸的风险有效性欠佳”，在台湾，任何含有马兜铃酸的中草药已全部被禁用。虽然有此明文规定，依然有些人因无法辨识，在不知情下服用了这类药物，以至于马兜铃酸被禁十年后的今天，依然可以看到病人受其危害。大陆地区的做法，使病人因容易接触到马兜铃酸而身体受损。

在含有马兜铃酸成分的中药中，马兜铃科植物细辛使用量最大，也最为广泛。中医表述其功效为，“既能外散风寒，又能内祛阴寒，同时止痛、镇咳功效较佳。”

“细辛的根部相较于叶、茎，马兜铃酸含量较低，因此被入药的只是根部。” 中国中医科学院研究员叶祖光说。目前只要有医生开具的药单，就可以在中药房购得细辛。不完全统计，中国已批准的药物中含有细辛药材的有 176 种。

原国家中医药管理局办公室主任王炼对《财经》记者表示，有一些植物对人体有益，也有一些植物对人体有损害。中医药讲究配伍禁忌、君臣佐使，都是前人经过几千年的实践经验总结的，“比如，五六种药材经过配伍或煎煮，或者经过其他的加工炮制后，它的药理作用就会发生改变，毒副作用会减小。”

然而，目前尚未有研究表明，将马兜铃酸限制在怎样的范围内，可以防止肾损伤的发生，并且，由于研究者们也未找到方法，治愈马兜铃酸造成的基因损伤。“基因的损伤很难修复，在这种情况下，禁用应该是最好的办法。”冯思中说。

国内尚未有相关的流行病调查，显示马兜铃酸造成的肾病数量，这使其造成的损伤无法被公众所了解。

全国肿瘤登记中心副主任陈万青表示，数据缺乏的原因之一在于，临床尚未建立一套科学的诊断方法区分马兜铃酸导致的癌症，“虽然马兜铃酸主要导致上泌尿系统的癌症，但是尚不能将其作为严格的判断依据”。

冯思中与郑敏展正在考虑针对目前的研究成果研发出一套快速检测方法，用于诊断患者是否受到马兜铃酸的损伤。郑敏展称，他们已经计划研发试剂盒，使患者不需要经过全基因组的测序，就可以快速判定是否遭受了马兜铃酸的损伤。

冯思中说：“虽然还没有更好的办法治愈这种损伤，但是我们可以通过早诊早治，减少病人的损失。”

替代品不易寻

此前，冯思中和郑敏展一再强调，他们的研究仅针对马兜铃酸，并非指全部中药都不安全，他们担心误传会给自己添麻烦。

这一担心不无道理。2003 年 11 月，台湾台北荣民总医院临床毒物科医师吴明玲在台湾主张，全面禁止含马兜铃酸的中药材。她发表相关研究论文表示，54 名肾脏癌、输尿管或膀胱癌病患，其中，近三成病患长期使用中草药，多项中药材被检出含有马兜铃酸成分，3 人因此患肾衰竭及膀胱尿路上皮癌，这证实了马兜铃酸有极强的肾毒性，并可能致癌。

由于担心会影响中药材的销路，该言论发表之后，引起台湾中医界与中药商的不满。最终，荣民总医院副院长雷永耀出面道歉，改口称只有肾功能不好的人需要禁用。

如果大陆禁止所有含马兜铃酸药物的使用，必然会面临更大的困难。

受到隐私条款的限制，至今参与全基因组测序实验的九位患者尚不知道，此前服用的马兜铃酸是导致他们罹患癌症的元凶。冯思中介绍，他所在的科室收治的癌症患者中，一多半都会在患癌后期使用中药，“他们总希望通过中药来进补，补充西药带来的身体损伤”，科学证据并不是每次都能战胜患者对于中药的信赖。

在大陆地区，广防己、青木香、关木通三种被禁用的中药材，都有了替代品。龙胆泻肝丸是最早引发人们关注马兜铃酸的中成药，关木通是其配方中的一味药，含有大量的马兜铃酸。事件曝光后，同仁堂立即申请将原先药方中的关木通，改为白木通，后者被认为不含有马兜铃酸。

然而，并不是所有的中药都可以找到替代品。关木通和白木通都可简称为木通，叶祖光解释说，木通这个名字下有多种中药，取消了一种，还可以找到替代品。而细辛这个名字就对应一种药，且在中药中使用广泛，“如果去除细辛，意味着大量含有细辛的配方没有药物可用”。

王炼则表示，下一步要在中药的标准化建设方面加大力度，建立一个能够与国际标准接轨的中医药标准。


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