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重温干细胞的意外发现之旅

来源：作者：人气：-发表时间：2018-05-25 10:45:00【大中小】

James Till说，意想不到的结果可能发生在任何研究水平上，“应对它们的方式非常重要。”

Till知道他在说什么；将近在60年前，他作为一名知名的加拿大萨斯喀彻温大学研究生和一位同事在研究成果中获得了一些令人意想不到的发现。如今看来，这些成果简直是不容忽视的。

虽然他们当时并不知道这一点，但是这两位科学家已在努力寻找干细胞和它们拥有的治疗失明和脊髓损伤等疾病的巨大潜力。

Till说，这一发现并不是灵光乍现，“但是我们作出的反应都是一样的。我们都认为'这真地是非常有趣的'。”

直到1960年在加拿大安大略癌症研究所担任研究员时，他和他的同事Ernest McCulloch在研究辐射对小鼠的影响时观察到一种异常的现象。

如果这些小鼠没有接受骨髓细胞移植，那么充足的X射线辐射会在30天内杀死它们。为了确定将让这些接受辐射的小鼠活着所需的骨髓细胞数量，这些研究人员给它们注射了不同数量的骨髓细胞。

在注射骨髓细胞几天后的一个星期天早上，McCulloch研究了从这些小鼠中提取的样品。作为一名血液学家，McCulloch注意到这些小鼠的脾脏含有小团块，而且每10000个注射的骨髓细胞中就有一个小团块。

Till说，“McCulloch博士的观察结果表明这些团块（我们将它们视作为细胞集落）的数量与移植的骨髓细胞的数量呈线性关系，这提示着这些细胞集落可能是克隆---它们来源于单个细胞。”

“我们并不确定我们选择哪条路线，但我们很快就针对我们接下来要做的事情达成一致。我们需要更多的证据来证实这些细胞集落是克隆。”

1961年，Till和McCulloch默默无闻地在Radiation Research期刊上发表了他们最初的观察结果，随后致力于证实他们的猜测。Till说，他们的研究工作也得到了研究生Andy Becker和资深科学家Lou Siminovitch的支持，Becker的实验“非常令人信服地证实这些细胞集落是克隆”。

1963年，这些研究结果发表在Nature期刊上。

与此同时，分子生物学家兼Till的博士后导师Siminovitch作为一名主要研究人员在研究中“揭示出这些产生细胞集落的细胞在它们产生的后代细胞中具有能够自我产生新的细胞集落的细胞。因此，集落形成细胞能够自我更新”。

Siminovitch的研究也在1963年发表，再加上之前的这些发现，“使我们相信我们具有造血干细胞。在此之前，我们仅将它们称为集落形成单元（colony-forming unit, CFU）---这是因为我们不确定我们研究的对象是什么。”

造血干细胞分化图，图片来自A. Rad/Wikipedia。

Till说，这种自我更新能力“在我们看来似乎是干细胞的一个至关重要的基本性质”，并且这是今天仍在使用的干细胞定义。

他说，“我们花了三年的时间才确定我们确实研究了相当重要的东西。”

Till和McCulloch的研究为如今开展的所有干细胞研究奠定了基础，并为诸如利用骨髓移植治疗癌症等进展铺平了道路。它也为再生医学领域打开了大门---在这个领域，科学家们寻找再生、修复或替换受损或患病细胞的方法，使用治疗性干细胞，甚至制造人造器官。

偶然事件

这一发现并不是首个改变了Till的生活和职业生涯的偶然事件。Till在加拿大劳埃德明斯特市附近的一个农场里长大，当高中快毕业时，他发现自己像加拿大埃德蒙顿市的几个同学一样，在是选择到阿尔伯塔大学就读，还是选择在萨斯喀彻温省的边境地区追求非大学水平的专业研究上，感到犹豫不决。他说，萨斯喀彻温大学的入学奖学金突然到来帮助他下定了决心。

另一个偶然事件，也与萨斯喀彻温大学相关，它为Till在生物物理学领域的辉煌职业生涯指明路途。这次是向Till提供暑期奖学金，与医学物理学家Harold Johns一起开展研究工作。Johns当时正在开展利用钴60放射疗法治疗癌症的开创性研究。

“我没有申请这个职位，但我接受了，而且这是我第一次获得研究方面的经验。我喜欢它。”

他接着在美国耶鲁大学获得生物物理学博士学位，此后在加拿大多伦多大学开展博士后研究。正是在那里他与Johns重聚。1957年，Johns将他招募到安大略癌症研究所。直到现在，他还拥有多伦多大学名誉教授的头衔。

1993年，Till被加拿大国家癌症研究所授予罗伯特-诺贝尔奖，并于1994年获得加拿大官员荣誉勋章。2004年，他和McCulloch入选加拿大医学名人堂。翌年，这两人获得了阿尔伯特-拉斯克基础医学研究奖。

机遇青睐有准备的人

在他的职业生涯中，Till经历了一些不寻常的发现，尽管它们并没有像骨髓细胞产生的细胞集落那么戏剧化。

他说，“我认为有不少科学家不知道如何处理意外的发现，我认为这涉及到两个问题。第一个问题是他们追踪意想不到的发现的意愿或决心。是否值得花时间、精力和资源来追踪？另一个问题是获得的研究经费的性质。有没有允许研究人员对研究方向进行重大改变的灵活性？

“如果你试图探究这些意外发现的依据，那么你可能会被引导到一个新的研究方向，这个方向与研究基金资助的研究方向截然不同。就我们的情形而言，我们并不是去寻找干细胞---但是我们获得的研究基金存在这种灵活性，因此我们能够做必需的基础研究。”

Till和McCulloch的故事代表了基础研究的价值和科学中的偶然性。Till是增加加拿大基础科学经费的支持者，这是因为从他的经历中他了解到它是科学发现与未来发展之间存在的一个必要的关联。

Till也是将基础研究文献提供给任何需要它们的人的开放获取运动的强力倡导者。他表示，当前的出版过程可能会导致研究结果的广泛应用延迟数月甚至数年的时间，“这意味着科学家们无法尽快地建立在彼此的发现之上继续开展研究”。

他还对将新的研究成果放置在付费墙（paywall）---一种在未付费订阅的情况下阻止访问的制度---中的做法提出质疑。“开放获取意味着任何人---其他科学家、聪明的学生、年轻的企业家和医疗人员---都能够追踪当前的科学文献，而不会产生不可接受的成本。”

他指出高能物理学家是开放获取的领导者。这个群体已使用预印本服务器来快速传播他们的研究成果达25年之久。“这是非常受欢迎的，而且近期，最终还为一系列学科设置预印服务器。”

当被问及干细胞研究在未来的发展方向时，Till说他不喜欢做出预测，“这是因为科学的重大突破涉及意想不到的发现。你不能预测意想不到的事情，不过我会对年轻的研究人员说，我希望他们足够幸运地获得一些真正意想不到的结果---而且，如果他们确实获得的话，那么不要立即假定发生的事情是实验失败了。”

参考资料：

The accidental discovery of stem cells

J. E. Till and E. A. McCulloch. A Direct Measurement of the Radiation Sensitivity of Normal Mouse Bone Marrow Cells. Radiation Research, February 1961, Vol. 14, No. 2, pp. 213-222.

A. J. BECKER, E. A. McCULLOCH & J. E. TILL. Cytological Demonstration of the Clonal Nature of Spleen Colonies Derived from Transplanted Mouse Marrow Cells. Nature, 02 February 1963, 197:452–454, doi:10.1038/197452a0