靶向营养依赖性活动可以改善免疫疗法

摘要：营养偏好是否以及如何影响细胞身份一直是科学家们长期以来的谜团。

早餐吃炒鸡蛋还是吃苹果可能不会决定你的一天。然而，对于你的细胞来说，在相似的微观营养素之间做出选择可能会决定它们的整个身份。营养偏好是否以及如何影响细胞身份一直是科学家们长期以来的谜团——直到索尔克研究所的一组免疫学家揭示了营养与细胞身份之间复杂关系的新框架。

研究人员在探索不同种类的免疫细胞时找到了答案。免疫系统依靠专门的“效应”T 细胞来抵抗病原体，但在 HIV 或癌症等慢性感染中，这些细胞的持续激活会将它们变成无法继续战斗的“疲惫”T 细胞。在这项新研究中，索尔克科学家发现，从醋酸盐到柠檬酸盐的营养转换在决定 T 细胞命运方面起着关键作用，使它们从活跃的效应细胞转变为疲惫细胞。这一发现强调了代谢变化如何影响 T 细胞身份，并为干预维持免疫功能开辟了途径。

不同的营养素可以改变细胞的基因表达、功能和特性，这一发现大大促进了科学家对营养与全身细胞健康之间关系的理解。还有可能开发出针对这些营养依赖机制的新疗法，以帮助 T 细胞保持活跃，并在对抗癌症或 HIV 等慢性疾病时保持能量优化。

研究结果发表在《Science》。

“你知道有句俗语叫‘你吃什么就是什么’吗？现在我们发现了这种现象在细胞中实际发挥作用的方式。” 这项研究的资深作者，也是索尔克 NOMIS 主席Susan Kaech说。“这在两个层面上确实令人兴奋：从根本上讲，我们的研究结果表明，细胞的功能与其营养直接相关；从更具体的层面上讲，这为 T 细胞如何出现功能障碍或衰竭以及我们可以采取哪些措施来预防这种情况提供了新的见解。”

新陈代谢是一个中心细胞过程，它处理 营养素 成 代谢产物 和 能源营养物质为所有细胞活动提供资源，但它们必须先分解成称为代谢物的较小分子。代谢物有许多用途，包括促进 表观遗传调控这是一种改变细胞 DNA 形状以改变不同基因可及性的过程。在特定时间，细胞中表达哪些基因将决定整个细胞的行为和身份。

研究团队想知道：这种代谢变化是否是导致效应 T 细胞变成耗竭 T 细胞的表观遗传变化的原因？营养与耗竭 T 细胞分化之间是否存在联系？乙酰辅酶 A 是最重要和最常见的代谢物之一，效应 T 细胞和耗竭 T 细胞都会产生乙酰辅酶 A，但有一个有趣的区别。耗竭 T 细胞倾向于使用一种名为 ACLY 的蛋白质（利用柠檬酸）来制造乙酰辅酶 A，而不是使用一种名为 ACSS2 的蛋白质（利用乙酸盐）。

在耗竭的 T 细胞中，利用柠檬酸盐的 ACLY 具有优先活性，而在效应 T 细胞中，利用乙酸盐的 ACSS2 具有优先活性，这激起了研究小组的好奇心，促使他们从遗传学角度研究这两种 T 细胞亚型中这些代谢蛋白的产生。他们发现，在小鼠和人类组织样本中，ACSS2 基因表达在功能性 T 细胞中表达最高，但在耗竭的 T 细胞中则急剧降低。相比之下，ACLY 基因在效应 T 细胞和耗竭 T 细胞中的表达相似，在耗竭细胞中的表达略高。这表明 T 细胞需要表达 ACSS2 来维持功能状态，而耗竭会导致对 ACLY 的依赖性增强。

图2 Acss2和Acly在慢性感染和肿瘤CD8+T细胞中的表达模式

为了验证他们的发现，他们进入 T 细胞并逐个删除 ACLY 和 ACSS2 基因——发现 ACLY 的缺失会增强抗肿瘤 T 细胞活性，而 ACSS2 的缺失则会产生相反的效果并降低 T 细胞功效。看到 ACLY 和 ACSS2 表达的这些差异，引发了一系列疑问：这些蛋白质衍生的下游乙酰辅酶 A 是否可能决定了耗竭 T 细胞的形成。

“我们震惊又兴奋地发现，我们细胞所使用的营养类型改变了它们的基因表达和身份，这意味着我们有一个全新的依赖营养的过程，可以通过治疗方法来更好地对抗慢性疾病，”这项研究的第一作者、Kaech 实验室的博士后研究员 Shixin Ma 说。

疲惫的 T 细胞无法利用 ACSS2，而是严重依赖 ACLY，迫使它们使用更多的柠檬酸盐和更少的乙酸盐来生成乙酰辅酶 A，尽管这两种营养物质的可用性相同。经过仔细检查，研究人员注意到，两个截然不同的乙酰辅酶 A 池堆积在细胞核（细胞 DNA 存储的地方）的不同位置，这取决于它是通过 ACSS2 从乙酸盐中衍生，还是通过 ACLY 从柠檬酸盐中衍生。然后，每个营养特异性池都与独特的组蛋白乙酰转移酶相关联，这些蛋白质可以重塑 DNA，并影响哪些基因表达以改变细胞行为和身份。

在一种多米诺骨牌效应中，原始营养物质最终决定了 T 细胞的命运 ： (1) 代谢酶 (ACSS2 或 ACLY) 决定所使用的营养物质，(2) 代谢酶决定乙酰辅酶 A 的位置，(3) 乙酰辅酶 A 的位置决定哪些基因修饰组蛋白乙酰转移酶被激活，(4) 这些组蛋白乙酰转移酶要么维持效应 T 细胞身份，要么促进向衰竭 T 细胞身份转变。

营养和细胞身份之间的这种新联系为 T 细胞身份的衰竭提供了新的解释，进而为未来的治疗方法提供了大量新的目标，可以使 T 细胞更长时间地保持“开启”状态。

“确实，这是一个前所未有的激进概念，”Kaech 说。“我们清楚地看到了基于细胞营养偏好的细胞身份和功能的影响。这些发现的影响不仅仅在免疫疗法和免疫学领域——身体里的每种细胞类型 利用这些代谢过程，所以我们可以从中找到许多其他的发现和治疗创新。”

[1] Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates