Cell子刊：相同的突变为何产生不同类型的白血病

摘要：白血病患者要通过基因分析来鉴定突变并选择最合适的治疗方法

髓系白血病是侵袭性最强的血癌之一，生存率很低。如今，白血病患者要通过基因分析来鉴定突变并选择最合适的治疗方法。然而，即使是带有相同突变的患者，疾病进展和对治疗的应答也可能存在很大差异。

细胞起源的差异也许能够解释这些现象，但传统的检测方法分辨率低，无法区分克隆上异质的干细胞和祖细胞亚群。

图1 预先存在的干细胞异质性决定了克隆对白血病驱动突变获得反应

西班牙巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）的研究人员近日开发出一种名为STRACK的新方法，能够追踪获得癌症突变前后的克隆动态和基因表达。

这篇题为“Pre-existing stem cell heterogeneity dictates clonal responses to the acquisition of leukemic driver mutations”的论文于2月25日发表在《Cell Stem Cell》杂志上。

这标志着我们在认识这些癌症的巨大多样性方面又向前迈进了一步，并强调了分析突变前细胞“状态”的重要性。

为了开展这项研究，研究人员开发了STRACK技术（重组酶激活和克隆动力学同步追踪）。STRACK利用基因条形码来追踪每个细胞，并监测其在获得突变前后的行为。

共同第一作者、巴塞罗那生物医学研究所的Indranil Singh博士和Daniel Fernández Pérez博士表示：“这种方法使我们首次将每个细胞的初始状态与后来的癌症特征联系起来。”

此外，小鼠模型的使用让他们能够在完全生理的环境下研究这一过程，并具有可控的遗传特征，这加强了研究结果的意义。

图2 体外造血干细胞扩增培养中的状态-命运分析

研究人员利用小鼠模型研究了两种白血病突变（Dnmt3a-R878H和Npm1c），发现它们在不同干细胞状态下的影响差异很大。

他们鉴定出两种细胞克隆——一种对炎症刺激“更强硬”，另一种则更“敏感”。这个早期的特征影响了细胞获得致癌突变后的疾病发展。

研究人员解释说：“通过获得突变，这两种细胞状态都可以引起白血病，但具有不同的生物学特性，对治疗的应答方式也不同。”

这项研究得出的结论表明，对于白血病来说，仅仅确定基因突变还不足以确定最合适的治疗方法。在预测肿瘤类型及其对治疗的应答时，细胞的“初始状态”至关重要，包括它们对反复炎症或表观遗传变化的反应。

这些发现也许适用于其他类型的癌症，因为不同组织中的细胞也会积累炎症或其他损伤的“记忆”，从而影响它们的行为。了解这些因素以及突变，将有助于开发更加个性化的治疗方法和预防策略，重点是避免容易导致侵袭性疾病发展的习惯。

参考资料

[1] Pre-existing stem cell heterogeneity dictates clonal responses to the acquisition of leukemic driver mutations

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