《Nature》肠道中的某些大肠杆菌如何促进结肠癌？

摘要：科学家已经发现肠道中的某些大肠杆菌是如何通过与肠细胞结合并释放一种破坏DNA的毒素来促进结肠癌的发生的。

科学家已经发现肠道中的某些大肠杆菌是如何通过与肠细胞结合并释放一种破坏dna的毒素来促进结肠癌的发生的。这项发表在《Nature》杂志上的研究揭示了一种潜在降低癌症风险的新方法。这项研究是由Lars Vereecke教授（VIB-UGent炎症研究中心）和Han Remaut教授（VIB-VUB结构生物学中心）的团队进行的。

图1 大肠杆菌素驱动的癌症需要粘附素介导的上皮结合

细菌和结肠癌

结肠癌是第三大最常见和最致命的癌症。令人震惊的是，其发病率正在上升，尤其是在年轻人中。新出现的证据表明，肠道微生物群中的某些细菌（肠道中主要健康细菌的集合）可以通过很大程度上未知的机制促进结肠癌的发展。其中一种被怀疑致癌的细菌是pks+大肠杆菌，它会产生一种名为“大肠杆菌蛋白”的基因毒素。大肠杆菌蛋白能够结合并破坏人类DNA，导致突变，从而增加患癌症的风险。这些细菌及其引起的突变在结肠癌患者体内明显过量。到目前为止，人们还不清楚pks+大肠杆菌如何到达并破坏肠壁，从而促进癌症的发展。Lars Vereecke教授（VIB-UGent）和Han Remaut教授（VIB-VUB）团队的实验表明，这些细菌在自由游动状态和附着在肠道组织内层（肠上皮）的模式之间切换。这种附着是通过特定的细菌毛来实现的，细菌毛是细菌表面的长而薄的蛋白质纤维，最终形成粘连素，可以结合肠上皮细胞上的受体。

该研究的第一作者Maude Jans (VIB-UGent)说：“我们发现这种菌毛结合显著增加了结肠肿瘤的数量、大小和侵袭性。”

该研究的资深作者Lars Vereecke教授（VIB-UGent）说：“我们的实验表明，pks+大肠杆菌与肠上皮的结合可以被视为结肠癌发展的关键一步。我们发现，通过干扰这些细菌附着机制，肿瘤的发展可以大大减弱。”

证据就在这本书里

该研究的第一作者之一Magdalena Kolata博士说：“我们能够识别介导与结肠细胞结合的特定细菌粘附素：FimH和FmlH。我们推测，这些粘附素的结合允许细菌在上皮细胞附近产生基因毒素大肠杆菌蛋白，从而导致DNA损伤和癌症的发展。”

图2 大肠杆菌11G5感染不会增加Zeb2^IEC-Tg/+小鼠的结肠炎症，也不会影响WT同窝小鼠的上皮细胞

果然，研究小组证明，去除粘附素会剥夺细菌传递大肠杆菌蛋白的能力，并导致DNA损伤。

“基于我们的发现，我们测试了一种治疗方法，使用阻断这些基本细菌粘附素结合的分子来防止细菌附着。值得注意的是，我们可以在临床前模型中大幅抑制DNA损伤和肿瘤的发展。这种治疗方法非常有前途，因为它成功地针对有害的大肠杆菌菌株，而不影响有益的肠道微生物，这与抗生素不同。”

研究人员还强调，西方的生活方式会使我们的肠壁更容易受到有害细菌的侵害，包括pks+大肠杆菌。新的研究结果还揭示了该领域一个普遍存在的谜团：一些被批准并用作益生菌（被认为能促进健康的活细菌）的大肠杆菌菌株携带pks基因，但在实验室实验中并未导致癌症风险增加。

“我们发现这些菌株确实产生大肠杆菌素，并且它们表达致病性菌株用来将毒素传递到上皮细胞的FimH和FmlH粘附素，”共同资深作者Han Remaut教授说。“事实证明，这些菌株含有一种FimH变体，这种变体的结合效果不太好，因此大肠杆菌毒素无法到达目标。”

然而，作者证明，仅仅几个突变就足以恢复这些菌株的强FimH结合和遗传毒性活性，强调它们作为良性益生菌的考虑可能需要重新考虑。

参考资料

[1] Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding