PNAS：有缺陷的DNA修复机制与亨廷顿氏病

摘要：研究人员发现，亨廷顿舞蹈症患者体内突变的蛋白质不能像预期的那样修复DNA。

人体免疫系统的复杂性一直是科学研究的热点之一。麦克马斯特大学的研究人员发现，亨廷顿舞蹈症患者体内突变的蛋白质不能像预期的那样修复DNA，从而影响了脑细胞自愈的能力。

这项研究于2024年9月27日发表在美国国家科学院院刊上，发现亨廷顿蛋白有助于产生对修复DNA损伤很重要的特殊分子。这些分子被称为Poly [ADP-ribose]，聚集在受损的DNA周围，像一张网一样，吸引修复过程所需的所有因素。

图1 亨廷顿病中多聚ADP核糖信号传导失调

然而，在患有亨廷顿氏病的人群中，研究发现这种蛋白质的突变版本不能正常工作，不能刺激PAR的产生，最终导致DNA修复效率降低。这项研究建立在麦克马斯特大学逃学实验室的研究人员于2018年发表的一项发现的基础上，该发现首次详细介绍了亨廷顿蛋白参与DNA修复的过程。

“我们观察了亨廷顿舞蹈症患者脊髓液中的PAR水平，并预计由于DNA损伤水平较高，PAR水平会更高，但我们实际上发现了相反的结果。不仅在亨廷顿氏病样本中，而且在携带该基因但尚未表现出外部症状的人身上，这种水平要低得多。”主要作者、麦克马斯特大学研究助理Tamara Maiuri说

这是一个出乎意料的发现，因为研究人员之前发现，PAR水平在帕金森氏症和肌萎缩侧索硬化症(ALS)等其他神经退行性疾病患者中升高。

亨廷顿氏病是一种影响大脑并导致神经细胞逐渐退化的遗传性疾病。对于父母患有亨廷顿舞蹈症的孩子来说，他们有50%的机会遗传这种基因。

对亨廷顿舞蹈症和癌症研究的未来研究

这一发现与癌症研究有着独特的联系。该研究的资深作者、麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学系教授雷·特朗特说，有一种叫做PARP抑制剂的药物可以阻止PAR的产生，这种药物被用于癌症治疗。

特朗特说，这也许可以解释一个长期存在的观察，即亨廷顿氏病基因携带者患癌症的几率明显较低，并可能通过避免早期癌症，在人类群体中赋予一种进化优势。

“其中一个暗示是，已经在临床试验中的新的降低亨廷顿蛋白水平的药物可能在亨廷顿病以外的癌症中有用途。基于这篇论文的发现，我们正与麦克马斯特大学癌症研究发现中心的希拉·辛格实验室合作，进一步调查其潜力。”

研究人员表示，未来的研究应该着眼于fda批准的不同类别的PARP1抑制剂药物，因为它们可能不仅对亨廷顿氏病有希望，而且对神经退行性疾病也有希望。

伦敦大学学院、约翰霍普金斯大学和多伦多大学的研究人员协助了这项研究。新的麦克马斯特高级光学显微镜中心也被用来用PAR链对亨廷顿蛋白进行成像，让研究人员更仔细地观察这些分子是如何相互作用的。这是在麦克马斯特大学安德烈斯实验室的协助下完成的。

这项研究得到了加拿大卫生研究院项目资助和Krembil基金会、美国亨廷顿病协会Berman Topper职业发展奖学金和亨廷顿舞蹈症人类生物学项目的支持。

参考资料

[1] Poly ADP-ribose signaling is dysregulated in Huntington disease

网友热评