突变蛋白在一些致命癌症中的新作用

摘要：第一个表明RAS基因突变可以以一种全新的方式促进癌症的研究

美国国立卫生研究院（NIH）的科学家和合作者表示，他们发现了一种新的途径，即RAS基因（在癌症中常见的突变）可能会推动肿瘤生长，而不是在细胞表面发挥众所周知的信号传导作用。

根据研究人员在Nature Cancer上发表的“The pro-oncogenic noncanonical activity of a RAS•GTP:RanGAP1 complex facilitates nuclear protein export”的研究，突变的RAS有助于启动一系列涉及特定核蛋白运输的事件，从而导致不受控制的肿瘤生长。

图1 RanGAP1复合物促进核蛋白输出

RAS基因是癌症中第二常见的突变基因，突变的RAS蛋白是一些最致命癌症的关键驱动因素，包括几乎所有的胰腺癌、一半的结直肠癌和三分之一的肺癌。几十年的研究表明，突变的RAS蛋白通过激活细胞表面的特定蛋白质来促进肿瘤的发育和生长，从而产生一个持续的信号流，告诉细胞生长

“这是第一个研究表明突变的RAS基因可以以一种全新的方式促进癌症，”研究作者、美国国立卫生研究院国家癌症研究所（NCI）副主任Douglas Lowy博士说。“RAS蛋白的额外作用的发现对改善治疗具有令人兴奋的意义。”

研究人员认为，他们的工作可能在治疗RAS引发的癌症方面有潜在的应用。他们已经开始研究RAS的功能在胰腺癌中的作用，特别是因为这种类型的癌症很少有有效的治疗方法。

阻断突变RAS蛋白的药物被用作癌症治疗只有几年的时间，并且已经被FDA批准用于治疗肺癌和肉瘤。尽管RAS抑制剂的开发取得了重大的科学成功，但迄今为止，RAS抑制剂对患者预后的影响有限，大多数患者的生存期仅提高了几个月。

图2 RAS独立于PI3K和MEK信号传导调节核蛋白输出

35年前，由Lowy领导的一个小组进行了早期研究，确定RAS是一种致癌基因，并帮助解释了它是如何促进肿瘤生长的。在这项新的研究中，研究小组发现突变体RAS直接参与了核蛋白EZH2从细胞核转运到细胞质的过程。一旦被释放，EZH2就会促进一种叫做DLC1的肿瘤抑制蛋白的分解。阻断突变体RAS阻止EZH2的释放，恢复DLC1的活性。

在人类肺癌细胞系和小鼠肺癌模型的实验中，研究人员发现，将RAS抑制剂与不同的靶向癌症药物联合使用，重新激活DLC1的肿瘤抑制活性，具有强大的抗癌活性-比单独使用RAS抑制剂更有效。

该研究还发现，突变的RAS蛋白在其他类型的癌症中也具有相同的功能，这表明这种机制可能是RAS基因突变的癌症的普遍特征。

“考虑到RAS的新作用，有一天可能会开发出新的治疗组合，”Lowy说。

[1] The pro-oncogenic noncanonical activity of a RAS•GTP:RanGAP1 complex facilitates nuclear protein export