突破性方法揭示了免疫受体如何检测感染

摘要：波恩大学的研究人员正在使用一种创新的方法来观察免疫受体的活动。

波恩大学的研究人员正在使用一种创新的方法来观察免疫受体的活动。

免疫细胞能够像嗅探犬一样检测感染，使用一种叫做Toll样受体的特殊传感器，简称TLRs。但是是什么信号激活了TLRs，这种激活的规模和性质与被检测到的物质之间有什么关系？在最近的一项研究中，来自波恩大学和波恩大学医院（UKB）的研究人员使用了一种创新的方法来回答这些问题。他们采用的方法可能有助于加快寻找对抗传染病、癌症、糖尿病或痴呆症的药物。他们的研究结果发表在《Nature Communications》杂志上。在我们的许多细胞表面都发现了大量的TLRs，特别是在粘膜和免疫系统的细胞表面。

图1 无标记生物传感器分析解码Toll样受体信号传导的动力学

它们的工作原理就像我们鼻子里的嗅觉感受器，当它们遇到特定的化学信号时就会被激活。它们触发的警报会在细胞内引发一系列反应。例如，当清道夫细胞“嗅出”一种细菌时，它们通过吞噬和消化细菌，启动一个被称为吞噬的过程，而其他免疫细胞则释放特殊的信使，要求增援，从而引发炎症。

有几组TLRs，每一组对不同的“气味”有反应。“在进化过程中，这些分子已经结晶成重要的危险信号，”波恩大学制药研究所的Günther Weindl教授解释说。其中包括脂多糖（LPS），它构成了细菌细胞壁的组成部分。“在许多情况下，我们还不确定的是，检测到的信号会引起什么样的反应，”Weindl说，他也是跨学科研究领域（TRAs）的成员。“生命与健康”和“可持续未来”。“例如，很有可能不同的分子刺激相同的TLR，但引发不同的反应。”研究人员通常试图通过用不同的颜色标记分子来回答这个问题，例如，这告诉他们，受体何时开启某种信号通路，这些分子在其中发挥重要作用。然而，这种方法非常耗时和费力，并且要求观察者已经非常熟悉信号通路。“相反，我们尝试了一种不同的技术，不需要任何颜色编码，并且已经成功地用于阐明其他受体的工作原理，”Weindl透露。“我们现在首次使用这种方法来研究TLRs。”这个过程是基于这样一个事实：当细胞接触到一个信号分子时，它们倾向于改变自己的形态，例如，使自己“吞下”一个细菌或转化为受感染的组织。

图2 光学生物传感器在HEK293 TLR4/MD-2/CD14报告细胞中区分不同的LPS化学型

这种形式的变化可以很容易地看到，将细胞放在一个特殊涂层的透明板上，并从下面照射宽带光源。光谱的某些区域（波长）在光与涂层相遇的地方被反射——具体是哪些区域取决于细胞内部正在进行的过程和变化。Weindl的同事Janine Holze博士说：“我们能够证明，在加入信号分子后，反射波长的这些变化在几分钟内就会发生。我们还让细胞接触到大肠杆菌和沙门氏菌的脂多糖。虽然细胞壁的两种成分刺激相同的TLR，但在引入大肠杆菌LPS后，反射光谱的变化方式与加入沙门氏菌LPS后不同。”这表明相同的受体被不同的分子以不同的方式激活，然后根据信号触发特定的反应。

波恩大学药物研究所Günther Weindl教授说：“因此，这种方法可以比以前更细致地解释受体是如何工作的，并简化了寻找具有高度特异性作用的潜在药物的过程。”

可能的用途包括加强免疫反应，使人体自身的防御力量能够更有效地对抗癌细胞。相比之下，对于糖尿病、风湿病或阿尔茨海默氏症等疾病，其目标是削弱免疫反应的特定方面，否则这些方面可能会损害健康组织，而这种新方法很可能使研究人员向这一目标迈进一步。

[1] Label-free biosensor assay decodes the dynamics of Toll-like receptor signaling