由肠道微生物产生的吲哚-3-丙酸可改善阿尔茨海默病的认知功能

来源：作者：人气：-发表时间：2025-12-01 12:53:00【大中小】

摘要：研究通过动物实验和人类数据，发现间歇性禁食（IF）可通过调节肠道菌群和增强色氨酸代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA）的合成。

阿尔茨海默病（AD）的病理机制复杂，涉及β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经炎症和突触功能障碍等多重因素。近年来，间歇性禁食（IF）作为一种非药物干预手段，被证实对AD具有潜在保护作用。一项为期16周的研究通过多组学整合分析，揭示了IF改善AD小鼠认知功能的核心机制，为AD防治提供了新思路。

图1 肠道微生物衍生的吲哚-3-丙酸改善阿尔茨海默病认知功能

一、研究背景与核心发现

AD作为全球最普遍的神经退行性疾病，其病理特征包括Aβ斑块沉积、tau蛋白过度磷酸化和神经炎症。传统治疗手段主要针对Aβ，但临床效果有限。研究团队选择APP/PS1双转基因小鼠（AD模型）和野生型对照组，通过IF干预发现：IF显著降低AD模型小鼠的Aβ斑块密度（图1E-F），同时改善空间认知测试中的逃避潜伏期（图1D）。多组学分析显示，IF通过重塑肠道菌群-宿主代谢轴，上调短链脂肪酸、色氨酸代谢相关菌群，并显著提升血清色氨酸代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）水平。

二、关键机制解析

1. 肠道菌群与代谢物IPA的枢纽作用

研究首次系统揭示IF对AD的干预通过肠道菌群介导。16S rRNA测序显示，IF处理使AD模型小鼠的产短链脂肪酸菌群（如罗氏菌属、拟杆菌属）丰度增加30%-50%，而致病菌Turicibacter属丰度下降40%。值得注意的是，产IPA菌群（梭菌属）的相对丰度提升2.8倍，且其编码基因fldC的mRNA表达量与血清IPA水平呈显著正相关（r=0.80，P<0.0001）。

2. IPA的神经保护双重路径

实验证实IPA通过激活核受体PXR（NR1I2）实现双重干预：①直接抑制神经炎症：在TNFα诱导的神经炎症模型中，10 μM IPA可降低NFκB磷酸化水平42%，同时减少COX-2和TNFα的表达；②间接调控Aβ代谢：通过抑制BACE1酶活性（降低率达65%），减少Aβ1-42生成。值得注意的是，PXR特异性抑制剂酮康唑（KCZ）可完全逆转IF的神经保护效果。

3. 突触微结构的再生机制

电子显微镜显示，IF处理使AD模型小鼠海马体突触后密度（PSD）长度和宽度增加25%-35%，与PSD-95基因表达上调（2.1倍）直接相关。同时，神经丝轻链（UbPhos）和突触素（Synaptophysin）的免疫荧光染色显示突触结构修复。这种突触可塑性改善与IF诱导的mTOR负调控（mTOR表达降低38%）及自噬相关基因（如Zfyve1、Lamp2）上调密切相关。

三、临床转化潜力

1. 人类队列验证

对87例AD/MCI患者和健康对照的队列研究发现，血清IPA水平较健康人群下降52%-67%，且与MMSE评分呈显著正相关（r=0.71，P<0.0001）。进一步分析显示，血清IPA水平与脑脊液Aβ42/Tau比值呈负相关（r=-0.63，P=0.004），提示IPA可能作为AD早期生物标志物。

2. 微生物移植与替代方案

实验证明，梭菌属（Clostridium sporogenes）的野生株可提升血清IPA水平达3.2倍，而fldC基因敲除突变株完全丧失产IPA能力。在5×FAD小鼠模型中，移植野生株使Aβ斑块密度降低41%，而突变株则加重Aβ沉积（图5Q-T）。此外，外源性补充20 mg/kg/d IPA可完全模拟IF的神经保护效果，且对体质量影响较小（仅波动±2%）。