摘要：神经科学家在狨猴身上建立了第一个遗传性阿尔茨海默氏症的非人类灵长类动物模型，以加快药物发现的步伐，并为未来的转化研究重建基础。

研究人员目前正致力于描述和验证狨猴衰老和阿尔茨海默病的遗传、分子、功能和认知特征，这些特征与人类早发性疾病相关的基因突变相同。科学家们希望加快药物发现管道的步伐，重建未来转化研究的基础，同时克服现有临床前模型固有的局限性。

皮特大学神经生物学教授、通讯作者Afonso Silva博士说:“我们雄心勃勃地想找到治疗阿尔茨海默病的方法。我们正在建立一个对阿尔茨海默病绒猴模型进行严格、微创的标准化测试的过程，并公开分享数据。”

图1 狨猴模型弥补了目前人类研究与AD细胞和啮齿动物模型之间的翻译差距

与一群近亲繁殖的啮齿动物相比，狨猴家族更适合模仿基因多样化的人类种群。由于狨猴的寿命比其他非人类灵长类动物短，研究人员可以在相对较短的时间内全面研究它们的衰老过程。

如果让狨猴自然衰老，它们会自发地产生有毒的淀粉样蛋白和tau蛋白，这表明大脑中存在类似阿尔茨海默病的病理。为了创造具有遗传性阿尔茨海默病易感性的狨猴，研究人员使用Crispr/Cas9基因工程系统在PSEN1基因中引入了一系列突变。这些相同的突变导致人类早发性阿尔茨海默病。

由PSEN1编码的早老素-1（Presenilin-1）在淀粉样蛋白缠结的产生中起着关键作用，而且，就像人类患者一样，PSEN1基因突变的狨猴在青春期开始出现类似阿尔茨海默氏症的病理。

在建立模型的过程中，研究小组将从实验台到临床的方法应用于狨猴身上，就好像它们是人类病人一样。为了表征和验证新模型，研究人员采用了一系列非侵入性测试，包括行为研究，血液生物标志物的纵向分析，以及定期的PET扫描来评估大脑功能和脑组织的病理变化。这些测试旨在绘制和比较健康对照组和遗传上易患早发性阿尔茨海默氏症的动物之间的衰老轨迹，并将淀粉样蛋白和tau蛋白水平的渐进变化与认知能力的变化联系起来。

研究人员还计划研究伴随疾病进展的其他因素，包括脑血屏障渗透性、血管硬度和新陈代谢，以及通过定期取样皮肤细胞来分析基因表达谱随时间的变化。

“我们需要新的模型来理解正常和病理性衰老背后的潜在生物学过程，”该研究的主要作者、神经生物学副教授、皮特衰老研究所临床前研究副主任斯Stacey Rizzo博士说。“以一种控制良好的方式跟踪动物从出生开始，将使我们能够假设分子和遗传变化如何转化为大脑中的病理生理后果，并设计出阻止它们走向不归路的方法。”

[1] Stacey J. Sukoff Rizzo, Gregg Homanics, David J. Schaeffer, Lauren Schaeffer, Jung Eun Park, Julia Oluoch, Tingting Zhang, Annat Haber, Nicholas T. Seyfried, Benedict Paten, Anna Greenwood, Takeshi Murai, Sang Ho Choi, Hasi Huhe, Julia Kofler, Peter L. Strick, Gregory W. Carter, Afonso C. Silva. Bridging the rodent to human translational gap: Marmosets as model systems for the study of Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 2023; 9 (3)