《Nature Neuroscience》可增强神经胶质细胞的蛋白质

来源：作者：人气：-发表时间：2024-05-31 11:24:00【大中小】

摘要：研究人员发现，Plexin-B1在阿尔茨海默病的斑块周围神经胶质网络的调节中起着至关重要的作用。

最近发表在《Nature Neuroscience》杂志上的一项研究表明，PLXNB1编码的Plexin-B1调节阿尔茨海默病(AD)斑块周围神经胶质网的激活。

阿尔茨海默病是一个重大的医学挑战，因为没有有效的治疗方法。虽然淀粉样斑块是阿尔茨海默病病理的标志，但驱动淀粉样β (Aβ)沉积、清除和斑块压实的因素知之甚少。最近的研究揭示了小胶质细胞对Aβ的吞噬和加工。小胶质细胞吞噬活性促进斑块压实，限制健康神经元暴露于斑块。此外，斑块的小胶质覆盖可作为限制神经突暴露于神经毒性原纤维Aβ热点的屏障。淀粉样斑块也被反应性星形胶质细胞包围。因此，小胶质细胞和反应性星形胶质细胞与Aβ和彼此密切相互作用，形成斑块周围胶质细胞网。

图1 Plexin-B1对阿尔茨海默病斑块周围神经胶质网细胞距离的调节影响神经胶质活化和淀粉样蛋白压实

Plexin-B1是一种轴突引导受体;丛蛋白及其同源配体在发育、癌症和成人生理过程中介导细胞间的通讯。先前，作者发现Plexin-B1是迟发性AD的子网络中的枢纽基因。此外，其他研究独立地认为Plexin-B1参与AD的病理生理;然而，缺乏体内功能数据。

研究结果

在本研究中，研究人员探讨了Plexin-B1在AD中的功能意义。他们研究了基因表达数据库，发现Plexin-B1在人和小鼠中枢神经系统(CNS)的星形胶质细胞中主要表达。应用RNAscope原位杂交和免疫荧光技术对6月龄AD淀粉样变性小鼠模型(APP/PS1小鼠)脑切片进行观察。

在斑块周围胶质纤维酸性蛋白(GFAP+)反应性星形胶质细胞中观察到高密度的Plxnb1 mRNA。斑块周围活化的小胶质细胞缺乏Plxnb1 mRNA。此外，使用Plxnb1敲除(PB1-KO)等位基因在Plxnb1启动子和初始外显子前含有LacZ盒来评估丛蛋白b1的表达。

将PB1-KO等位基因选育至APP/PS1小鼠。6个月大Plxnb1+/-小鼠的LacZ/X-Gal染色显示斑块附近有明显的X-Gal信号。这证实了斑块周围区域丛状蛋白b1的上调。此外，人AD标本的免疫组织化学分析显示淀粉样斑块周围有Plexin-B1信号。

接下来，比较添加Plxnb1和不添加Plxnb1的APP/PS1小鼠斑块周围胶质网络的细胞结构。Plexin-B1缺失导致斑块周围神经胶质网的足迹小得多。此外，不含Plxnb1的小鼠斑块相关星形胶质细胞的细胞-细胞距离减少。Plexin-B1消融术导致更小、更致密的胶质网络，斑块覆盖率增加。

图2 Plexin-B1在APP/PS1小鼠AD模型的斑块周围星形胶质细胞中上调

此外，Plexin-B1的缺失减少了斑块周围小胶质细胞的数量和斑块相关小胶质细胞的间距。接下来，对含有和不含有Plexin-B1的小鼠的前额皮质进行大量RNA测序。这揭示了超过2700个差异表达基因(DEGs)。通路分析表明，在缺乏Plexin-B1的小鼠中，上调的DEGs富集了与突触功能和神经系统发育相关的基因本体术语。

相反，下调的基因与组织炎症和损伤、机械刺激检测和蛋白质去乙酰化酶活性有关。总的来说，Plexin-B1消融具有保护作用，增强突触/神经元功能，减轻神经炎症和细胞死亡。接下来，进行单细胞RNA测序。

在标记基因表达所定义的10个不同簇中，小胶质细胞形成了最大的簇，其次是内皮细胞和星形胶质细胞。星形胶质细胞形成9个转录不同的亚簇(sc-0至sc-8)。Sc-8星形胶质细胞富集于AD小鼠模型中观察到的疾病相关星形胶质细胞(DAAs)的基因特征。

小胶质细胞簇形成了11个亚簇，其中sc-9亚簇与AD小鼠模型中的疾病相关小胶质细胞(DAM)密切相关。此外，Plexin-B1缺失增强了星形胶质细胞到小胶质细胞的信号传递，具有化学吸引、脂质代谢和神经保护作用。此外，小胶质细胞与星形胶质细胞之间的通讯受到Plexin-B1缺失的影响，尽管它再次以增强为主。

淀粉样斑块的组织学检查显示，斑块大小小得多的PB1-KO小鼠斑块负荷显著减少。最后，采用Barnes Maze行为学方法比较PB1-KO对APP/PS1小鼠记忆性能的影响。他们观察到PB1-KO小鼠在习得训练试验中的工作记忆表现有显著改善。相比之下，在探针试验中，PB1-KO小鼠和非PB1-KO小鼠的记忆回忆相似。

结论

该研究表明，斑块周围神经胶质网星形胶质细胞Plexin-B1表达上调，并参与斑块周围神经胶质细胞的动员和细胞间距离。在缺乏Plexin-B1的情况下，斑块周围网中的细胞-细胞距离减少，胶质突起对斑块的覆盖增强。此外，Plexin-B1缺失诱导的转录变化与dam和DAAs活化的改善以及信号通信的增强有关。总的来说，结果表明Plexin-B1抑制是阿尔茨海默病的一种替代治疗策略。

参考资料

[1] Regulation of cell distancing in peri-plaque glial nets by Plexin-B1 affects glial activation and amyloid compaction in Alzheimer’s disease